Nuevas Perspectivas en el Tratamiento del Cáncer de Células Renales

• AUTOR : Porta C, Bellmunt J, Mulders P y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Treating the Individual: The Need for a Patient-Focused Approach to the Management of Renal Cell Carcinoma
• CITA : Cancer Treatment Reviews 36(1):16-23, Feb 2010
• MICRO : Dada la heterogeneidad del cáncer de células renales y la variedad de tratamientos disponibles -entre ellos, las terapias dirigidas-, se hace necesario abordar la enfermedad a partir de las características propias de cada individuo para definir la mejor terapéutica.

 

Introducción

El cáncer de células renales (CCR) es una enfermedad heterogénea y la elección de su tratamiento debe realizarse de acuerdo con las características individuales de cada paciente. En Europa se han aprobado diversas terapias dirigidas que han revolucionado este escenario. La aprobación de fármacos por parte de la European Medicines Agency (EMEA) suele basarse en los resultados de estudios de fase III sobre su seguridad y eficacia. Estos trabajos suelen tener criterios de inclusión muy específicos, orientados a las personas con pronósticos favorables para evitar factores de confusión; así, analizan poblaciones homogéneas que no representan la atendida en la práctica habitual. De ahí la necesidad de una nueva modalidad de evaluación, como los estudios de observación y los de casos y controles. Las decisiones terapéuticas basadas en trabajos aleatorizados constituyen apenas el 24%, es decir, que influyen la experiencia clínica y las evidencias de menor nivel.

En la actualidad se considera necesario abordar el tratamiento del CCR individualmente con cada paciente. Los autores identificaron diversos parámetros que podrían influir en la elección de un tratamiento en particular en cada caso y en este artículo presentan un análisis de las características de la enfermedad y de los pacientes que deben considerarse en el momento de definir la terapéutica.

Nueva etapa en el tratamiento del CCR

En la actualidad se encuentran aprobadas en Europa 4 terapias dirigidas contra el CCR: sorafenib, sunitinib, temsirolimus y bevacizumab más interferón alfa (IFN-alfa).

El sorafenib es un inhibidor de la quinasa Raf, de los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) tipos 1, 2 y 3, y del receptor del factor de crecimiento beta derivado de las plaquetas. Se administra por vía oral y está indicado en los pacientes con CCR avanzado sin respuesta al IFN-alfa o a la interleuquina-2 (IL-2), o que no son candidatos a esos tratamientos. Un estudio de fase III con sorafenib (n = 903) demostró que su uso como segunda línea de tratamiento logró el aumento significativo de la supervivencia libre de progresión (SLP) y de la supervivencia general (SG) frente al placebo.

El sunitinib es un inhibidor de la multitirosinquinasa que inhibe la actividad de los receptores VEGF-1, VEGF-2 y VEGF-3, PDGF-beta y otras tirosinquinasas; se administra por vía oral y está aprobado para los casos de CCR avanzado o con metástasis (CCRm). En un estudio de fase III (n = 750) demostró la prolongación significativa de la SLP y la SG frente al IFN-alfa en pacientes con CCRm no tratado.

El temsirolimus es un inhibidor de la diana molecular de la rapamicina en los mamíferos (mTOR) para administración por vía intravenosa, aprobado en Europa como primera línea de tratamiento en pacientes con CCR avanzado de pronóstico adverso. En un estudio de fase III (n = 626) en pacientes que presentaban al menos 3 de 6 indicadores de pronóstico adverso logró una prolongación de la SG y la SLP frente al IFN-alfa.

El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal recombinante humano contra el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), para administración por vía intravenosa. Dos estudios independientes de fase III con casos de CCRm no tratados indicaron que su uso combinado con IFN-alfa frente a IFN-alfa solo prolongó la SLP, sin modificar la SG. Esta combinación está aprobada en Europa como tratamiento de primera línea en los casos de CCR avanzado o CCRm.

Además de los mencionados, el everolimus es un inhibidor de mTOR, para administración por vía oral, que demostró la prolongación significativa de la SLP frente a placebo en un estudio de fase III con pacientes en tratamientos intensivos previos sin respuesta a sorafenib o sunitinib. La Food and Drug Administration aprobó recientemente su uso para los casos de CCR en progresión con sorafenib o sunitinib; la EMEA lo respalda.

Necesidad de un tratamiento centrado en el paciente

Debido a la heterogeneidad de los pacientes con CCRm, más allá de las recomendaciones de grupos calificados, no hay indicios para determinar qué terapéutica es la más adecuada para cada paciente. Los diversos estudios de fase III tienen diferentes criterios de inclusión y exclusión y, por la homogeneidad de sus poblaciones, sus resultados no pueden compararse entre sí ni evaluar la eficacia de los fármacos analizados en los pacientes excluidos. Los programas de acceso expandido (PAE) tienen criterios de inclusión menos estrictos, por lo que representan mejor la población real de pacientes. Se han presentado los resultados de 3 PAE: 2 con sorafenib (EU-ARCCS y N. Am. ARCCS) y 1 con sunitinib, que son útiles para la toma de decisiones en pacientes con poca representación en los estudios de fase III.

Los autores esbozaron los parámetros específicos que deben considerarse al definir un tratamiento en los pacientes con CCRm.

Características de la enfermedad

Histología tumoral

Alrededor del 75% de los pacientes con CCRm tiene tumores de células claras y el 25%, con alguna proporción de células no claras. Estos últimos suelen ser más difíciles de tratar y tienen peor pronóstico. Entre los estudios de fase III, sólo los referidos a temsirolimus incluyeron pacientes de esta última categoría, pero en los PAE de los EE.UU. y Europa que evaluaron el sorafenib, 21% y 24% de la población analizada tenía tumores con células no claras. En el PAE de sunitinib, ese porcentaje fue de 12%. Debe destacarse que en el estudio de fase III con temsirolimus, la población con tumores de células no claras logró SLP y SG más prolongadas que aquella con tumores de células claras; este hecho debe interpretarse con cuidado, porque los pacientes en el grupo control recibieron IFN-alfa, que no es eficaz en este tipo de tumores.

La histología tumoral debe tenerse en cuenta al definir un tratamiento y considerarse fuentes de información distintas de los estudios de fase III.

Cantidad de sitios metastásicos

Este parámetro influye en el pronóstico del CCR, y la SLP y la SG son significativamente menores en los casos con metástasis múltiples. De hecho, los resultados de un estudio de fase II con sorafenib frente a IFN-alfa, que no mostró diferencias en la SLP, pudo deberse a que los participantes tratados con sorafenib tenían más cantidad de metástasis.

Ubicación de las metástasis

Las localizaciones metastásicas más frecuentes en el CCR son pulmón (63% a 72%), hueso (26% a 34%), mediastino (20%), ganglios linfáticos retroperitoneales (20%), hígado (19% a 43%) y cerebro (7%). Los pacientes con metástasis tienen peor pronóstico y no suelen ser incluidos en los estudios de fase III, a diferencia de lo que sucede en los PAE.

Si bien ciertos agentes antiangiogénicos se asociaron con hemorragias del sistema nervioso central, esto no se observó en los casos de metástasis cerebrales tratadas con sorafenib, en el EU-ARCCS (n = 28) ni en el N. Am. ARCCS (n = 65), en tanto que en el PAE de sunitinib sólo se detectó un episodio. Una revisión retrospectiva del estudio de fase III de sorafenib señaló que los pacientes tratados con este fármaco, luego de recibir citoquinas, presentaron metástasis cerebrales con menor frecuencia que los que recibieron placebo.

Escala de riesgo del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC)

Puede usarse para estratificar los pacientes con CCR, de acuerdo con la presencia o no, antes del tratamiento, de características asociadas con supervivencias menores luego de recibir citoquinas o quimioterapia; aunque en la práctica clínica los criterios pronósticos no siempre se emplean.

Se desconoce si los factores pronósticos tradicionales son aplicables en las terapias dirigidas. Los resultados de un subanálisis de un estudio de fase III señalan que aquellos con CCRm y resultados favorables en la MSKCC tuvieron mayor SLP con sunitinib como primer tratamiento, y mayor SG si se usaba como segundo tratamiento. Esto se confirmó en un estudio más extenso.

El único fármaco estudiado especialmente en pacientes con pronóstico adverso es el temsirolimus. En el ARCC, 74% de los participantes tenía pronóstico adverso de acuerdo con la MSKCC y 26%, pronóstico intermedio.

El pronóstico de cada paciente en particular es otro factor para tener en cuenta.

Características de los pacientes

Edad

Los pacientes de mayor edad no suelen ser incluidos en los estudios clínicos, tal vez por la presunción de una menor tolerancia a los eventos adversos o por sus comorbilidades, si bien el promedio de edad en el momento del diagnóstico de CCR en los EE.UU., entre 1988 y 2004, fue de 62 años. En los PAE, en cambio, se incluyeron pacientes de edades más avanzadas que en los estudios de fase III.

Perfiles de tolerabilidad a las terapias dirigidas

Si bien no se puede comparar el perfil de seguridad de los diferentes agentes sobre la base de los resultados de los estudios de fase III, los eventos adversos de grado 3 a 4 fueron menos frecuentes con sorafenib que con sunitinib o temsirolimus. La elección de un fármaco en particular debe basarse en las comorbilidades presentes y el riesgo de presentar determinados eventos adversos.

Bienestar general

Dos escalas utilizadas para evaluar el grado de bienestar general de los pacientes, en cuanto a su capacidad para desarrollar sus actividades habituales, trabajar y cuidar de sí mismos, son las del Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) y la de Karnofsky.

El ECOG PS es un factor de predicción independiente de SLP en sujetos con CCRm tratados con terapias dirigidas. Cabe señalar que existe cierto debate acerca de si negarle tratamiento a un paciente sólo por un resultado bajo en el ECOG PS y no hay suficiente información para definir si las terapias dirigidas mejoran estos parámetros.

Comorbilidades

Los pacientes con CCR avanzado suelen presentar diversas comorbilidades que pueden afectar la eficacia y la tolerabilidad de los tratamientos. Aquellos con hipertensión no controlada casi siempre son excluidos de los estudios de fase III, lo que limita la información sobre las terapéuticas en esos casos. Otros elementos relacionados con la enfermedad cardiovascular observados con las terapias dirigidas son deterioro de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, isquemia o infarto, tromboembolia venosa, insuficiencia cardíaca congestiva y prolongación del intervalo QT. Es necesario controlar estos factores durante el tratamiento en los pacientes con comorbilidades o riesgo de presentar eventos adversos cardiovasculares.

Otro rasgo frecuente en los pacientes con CCR avanzado es la fatiga, consecuencia de anemia, síndrome anorexia-caquexia o alteraciones tiroideas; el sunitinib se asocia con estas últimas.

Los criterios de inclusión en los estudios de fase III comprenden buena función hematopoyética, hepática y renal, y es habitual que esta última se deteriore con el CCR. Tanto el sorafenib como el sunitinib pueden usarse en casos de insuficiencia renal, incluso grave. Las terapias dirigidas pueden asociarse con alteraciones de la glucemia o del colesterol. Algunos antiangiogénicos se relacionaron con hemorragias y trastornos de la cicatrización, por lo que estarían desaconsejados en los pacientes en plan de cirugía, aunque un estudio piloto con sorafenib no detectó estas complicaciones.

Características de los tratamientos

Tratamientos previos

Antes de la aprobación de las terapias dirigidas, los tratamientos de primera línea para el CCRm eran IFN-alfa e IL-2, aunque las citoquinas sólo beneficiaran al 15% de estos pacientes, con toxicidad considerable, por lo que no serían adecuadas ante ciertas comorbilidades. Cada vez se usan más las terapias dirigidas como tratamientos de primera línea a partir de los resultados de los estudios de fase III con sunitinib, temsirolimus y bevacizumab con IFN-alfa. Los datos acerca del sorafenib como primera línea de tratamiento provienen de estudios de fase II y PAE.

Con respecto a los pacientes que presentaron progresión de la enfermedad con citoquinas o terapias dirigidas, hay buenos resultados con el everolimus, como se verificó en estudios de fase III con pacientes con mala respuesta a tratamientos intensivos previos con sunitinib, sorafenib o ambos. También se ha evaluado el uso secuencial de las terapias dirigidas.

Objetivos del tratamiento

Es importante considerar las expectativas de los pacientes respecto del tratamiento. Si bien la prolongación de la supervivencia es el criterio principal de valoración en los estudios de fase III, el logro de la reducción tumoral y la estabilidad de la enfermedad también se asocian con beneficios significativos, y esto puede alcanzarse con todas las terapias dirigidas (en alrededor del 70% al 75% de los pacientes tratados con sorafenib, sunitinib o bevacizumab con IFN-alfa, y en el 35% al 50% de los que recibieron inhibidores de la mTOR). La mayor respuesta en este sentido se observó con el sunitinib. Los pacientes generalmente esperan un tratamiento que les permita mantener una buena calidad de vida y los trabajos demuestran que esto es posible con sorafenib, sunitinib o temsirolimus.

Conclusión: se necesita una estrategia centrada en el paciente para tomar las decisiones terapéuticas

Muchos factores pueden influir en el resultado de los tratamientos del CCR avanzado, por lo que la estrategia de tratamiento debe ser integral y tener en cuenta los parámetros y las características de cada caso.

Debido a la gran variedad en las poblaciones analizadas en los estudios de fase III, deben considerarse los datos provenientes de otras fuentes en el momento de definir un tratamiento, como estudios de fase II, PAE, análisis posteriores y la experiencia clínica.

Los autores proponen un esquema con los parámetros para considerar en cada caso para la elección del tratamiento, con atención especial en los aspectos propios de la enfermedad, las características de cada paciente y las relacionadas con el tratamiento.

Especialidad: Bibliografía - Oncología