Terapias Dirigidas contra el Cáncer

• AUTOR : Ciavarella S, Milano A, Dammacco F, Silvestris F
• TITULO ORIGINAL : Targeted Therapies in Cancer
• CITA : Biodrugs 24(2):77-88, 2010
• MICRO : Las terapias dirigidas han revolucionado el tratamiento oncológico. Combinan un mecanismo de acción novedoso, toxicidad relativamente baja y la posibilidad de asociarlas con los antineoplásicos convencionales para aumentar la eficacia antitumoral.

Introducción

Desde las primeras evidencias de que las mostazas nitrogenadas dispersadas por las bombas durante la segunda guerra mundial frenaban la progresión de los linfomas, el campo de los antineoplásicos no ha dejado de crecer. Sin embargo, los agentes clásicos presentan la desventaja de afectar las células normales junto con las neoplásicas y de producir una toxicidad que, en muchos casos, limita su aplicación clínica. Un abordaje novedoso para el tratamiento del cáncer ha sido la aparición de compuestos dirigidos contra factores moleculares específicos. Este tipo de agentes permiten el control del crecimiento tumoral con menos efectos adversos que los quimioterápicos convencionales. En este grupo se incluyen los antiangiogénicos, sustancias que afectan los receptores de membrana, las vías intracelulares de transmisión de señales o los factores apoptóticos, y las terapias génicas del tipo de los oligonucleótidos antisense, entre otros, que ya se están aplicando activamente en protocolos clínicos.

Las terapias dirigidas presentan mejor tolerabilidad que la quimioterapia clásica, aunque pueden provocar efectos adversos leves a moderados. Por este motivo, los nuevos estudios clínicos permitirán ajustar las condiciones de administración a fin de reducir al mínimo la toxicidad, a la vez que se mantiene una relación dosis-eficacia óptima.

Este artículo propone una revisión de los antineoplásicos biológicos, de las bases para su aplicación clínica y de los resultados positivos en una amplia gama de tumores humanos.

Biología de las terapias dirigidas

Las células tumorales se caracterizan por presentar proliferación desregulada, reducción de su potencial apoptótico y acumulación de mutaciones oncogénicas. Los agentes quimioterápicos convencionales actúan sobre la proliferación celular, pero así como afectan las células tumorales, también lo hacen sobre todos los tejidos de alto índice de proliferación, como el epitelio gastrointestinal, la piel y la médula ósea. Sin embargo, se han identificado varias vías desreguladas en las células tumorales, que llevan a la expresión final del fenotipo maligno, a nivel del control de la progresión del ciclo celular, en la apoptosis, en la reactivación de la telomerasa y en el reclutamiento de aporte de irrigación vascular. A partir de estas vías, que se encuentran en las células normales pero suelen estar mutadas o sobreexpresadas en los tejidos tumorales, se han diseñado agentes moleculares específicos.

El imatinib constituye un ejemplo de terapia molecularmente dirigida. Este agente es un inhibidor de la quinasa y actúa sobre los tumores cuyo crecimiento depende de este mecanismo, como la leucemia mieloide crónica (LMC) y los tumores del estroma gastrointestinales (gastrointestinal stromal tumor [GIST]); en el primer caso, el producto de fusión BCR-ABL activa la ABL quinasa y genera la proliferación de células leucémicas, mientras que en el segundo las mutaciones en el KIT o en el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR) dispara el crecimiento del GIST. En ambos casos, el imatinib inhibe la actividad de la quinasa y frena la replicación celular.

Por otra parte, otros agentes que frenan los procesos de proliferación celular son aquellos con actividad contra los receptores estrogénicos en los tumores de mama y androgénicos en los de próstata, que se asocian con altas tasas de respuesta clínica. Sin embargo, también se han identificado tumores de mama negativos para los receptores estrogénicos que responden a la terapia con tamoxifeno, lo que destaca que la eficacia de las terapias dirigidas depende de la expresión del objetivo molecular.

Los inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (epidermal growth factor receptor [EGFR]) producen detención del ciclo celular e inducen la apoptosis, a la vez que reducen la angiogénesis. Se emplean habitualmente en tumores de mama, pulmón y colorrectales. Los EGFR son 4 receptores transmembrana de la tirosina quinasa, que estimulan el crecimiento celular, denominados EGFR, HER2, HER3 y HER4, cuyos ligandos principales son el factor de crecimiento epidérmico (EGF) y el factor de crecimiento transformante-beta (TGF-beta). Las células tumorales sobreexpresan los EGFR, que al unirse con sus ligandos aumentan las funciones de proliferación, supervivencia, motilidad y adhesión celular. Estas vías de activación pueden inhibirse por neutralización de los ligandos, saturación de los sitios de unión de los receptores, bloqueo de la actividad tirosina quinasa e interferencia en las vías intracelulares de señalización. La mejor estrategia hasta la fecha ha sido dirigida contra elementos extracelulares, como los ligandos o los sitios de unión de los receptores, sobre los que actúan los anticuerpos monoclonales, o mediante inhibidores moleculares pequeños que pueden ingresar en la célula e interrumpir las vías de señalización. La desventaja de la inhibición del EGFR es la presencia de mucositis, erupciones cutáneas y diarrea, dada su alta expresión en las células epiteliales normales.

Otro objetivo de las terapias dirigidas son las moléculas que intervienen en la transducción de señales intracelulares en las células tumorales, como el RAS y las proteína quinasas B y C, causantes de la transformación maligna y de la diseminación metastásica en muchos tumores. En el caso del RAS, depende para su función de un proceso de farnesilación a RAF1, que puede ser inhibido por los nuevos inhibidores de la farnesil transferasa tipifarnib y lonafarnib. El sorafenib, antagonista de la proteína quinasa RAF, también tendría acción terapéutica a este nivel; se ha demostrado que es activo en diversos tumores, incluido el cáncer renal avanzado. También se contempla que la inhibición de la vía de la ubiquitina proteosoma, encargada de la degradación proteica y la supervivencia celular, tendría un papel importante en ciertas neoplasias hematológicas.

Otro grupo de agentes son los inhibidores de la angiogénesis tumoral, que requieren la activación de receptores específicos por medio de ligandos, como el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF). Se está trabajando activamente en varios agentes contra el VEGF en la actualidad.

El TGB-beta media las interacciones tumorales con las células inflamatorias y fibroblastos del microambiente y produce acciones tanto en pro como en contra de la proliferación tumoral. Por un lado, suprime la proliferación epitelial, aunque también altera el sistema de inmunovigilancia y permite el crecimiento de metástasis, como en el cáncer de próstata. Estas características lo transforman en un blanco adecuado de las terapias dirigidas, principalmente con el conocimiento actual de que el estroma es vital para el desarrollo tumoral.

Un nuevo foco de atención se centra en las llamadas «células madre tumorales», que son células que retienen o adquieren la capacidad pluripotencial de las células madre, o sea, la capacidad de autorrenovación, asociada con una alta tasa de proliferación y resistencia a múltiples fármacos. Se describieron tanto en las neoplasias hematológicas como en los tumores sólidos (cerebro, próstata, mama). A pesar de su resistencia, se han identificado los genes que las modulan, los que podrían ser susceptibles de nuevos abordajes dirigidos.

Nuevos antineoplásicos

Las dos grandes categorías incluyen los anticuerpos monoclonales y los inhibidores de moléculas pequeñas. Estos dos agentes presentan grandes diferencias en su vida media (prolongada, hasta varias semanas, para los anticuerpos monoclonales; más corta para los de moléculas pequeñas, que requieren dosificación diaria). Además, los primeros presentan gran tamaño y alta afinidad por el antígeno. Así, se ligan al antígeno más accesible, alcanzan alta concentración en el espacio perivascular, pero no se difunden al interior del tumor.

Anticuerpos monoclonales

Pueden presentarse como anticuerpos no conjugados o conjugados con radionúclidos, drogas o toxinas; en su mayoría son de clase IgG. Estos compuestos presentan varias características antitumorales, ya que luego de la unión a la célula pueden inducir su apoptosis o inhibir la proliferación; la muerte celular suele ser secundaria a la acción de células efectoras del sistema inmunitario. Este es el mecanismo de acción del rituximab, trastuzumab y cetuximab.

El rituximab, que se emplea en los linfomas no Hodgkin (LNH), se liga al antígeno CD20 de los linfocitos B normales y clonales, produce apoptosis y sensibiliza las células a la acción de las sustancias citotóxicas. Ha demostrado una alta respuesta asociado con esquemas de poliquimioterapia convencionales para esta enfermedad (CHOP, CVP), y también en el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica.

El trastuzumab, un agente anti-HER2, se emplea en el tratamiento del cáncer de mama avanzado, como agente único o asociado con quimioterapia.

El cetuximab es un agente anti-EGFR empleado como tratamiento de primera línea en el cáncer colorrectal avanzado, combinado con diversos quimioterápicos.

El bevacizumab es un anticuerpo anti-VEGF; se emplea asociado con quimioterapia en el cáncer colorrectal metastásico, como tratamiento de segunda línea, y se está investigando en varias estirpes tumorales.

La combinación de anticuerpos monoclonales y quimioterapia permite el abordaje de diferentes vías para conseguir la muerte celular, lo que determina una mejor tasa de respuesta clínica.

Por último, los anticuerpos monoclonales pueden combinarse con distintas sustancias para mejorar su eficacia, como los radionúclidos en el caso del ⁹⁰Y-ibritumomab y del ¹³¹I-tositumomab, que presentan actividad anti-CD20 y se emplean en LNH refractarios al rituximab. Sin embargo, no se ha establecido adecuadamente el potencial de toxicidad a largo plazo de estos compuestos, aunque hay investigaciones en curso.

Inhibidores de moléculas pequeñas

Causan la muerte de las células tumorales sin afectar a las normales. Interfieren en las señales que regulan la proliferación y la angiogénesis, inicialmente mediados por una tirosina quinasa y regulados por más de 50 protooncogenes, que suelen presentar mutaciones o aumento aberrante de la actividad. Aunque hay muchas moléculas en evaluación, ya hay 8 agentes de este tipo aprobados.

El imatinib se aprobó para tratar la LMC, en la cual suele asociarse con remisión completa. Además de la ABL-quinasa, el imatinib inhibe a varias quinasas sobreexpresadas por receptores no hematológicos, como el KIT y el PDGFR-beta, por lo que es útil para tratar las metástasis del GIST.

El sorafenib y el sunitinib se emplean en el cáncer de riñón; pueden bloquear varias cinasas, como VEGFR, PRGFR, KIT y RAF-1. Por este motivo, la FDA ha aprobado el uso de sunitinib en el GIST refractario al imatinib.

El gefitinib es muy selectivo para la vía del EGFR y tiene una potencia 100 veces mayor que otros inhibidores, aunque no ha demostrado gran eficacia clínica; sólo está aprobado como segunda o tercera línea de tratamiento en el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP). El erlotinib también actúa en la misma vía y está indicado en el CPCNP avanzado o en recaída.

Como las quinasas presentan con frecuencia mutaciones en su sitio catalítico, suele observarse resistencia a estos agentes, como se ve con imatinib, gefitinib y erlotinib.

Bases para nuevos tratamiento en oncología

Terapias dirigidas a las células madre tumorales (CMT)

Estas células se consideran las células iniciadoras tumorales, causantes de patologías como la leucemia mieloide aguda (LMA) y el mieloma múltiple; se caracterizan por su capacidad de autorrenovación ilimitada. Se estima que derivan o bien de células madre normales o de progenitores comprometidos con capacidad de autorrenovación secundaria a una mutación oncogénica. Pueden sobrevivir a la quimioterapia y presentar multirresistencia. Así, participan en la génesis tumoral, las recaídas y el fracaso de la quimioterapia. Por este motivo, el diseño de agentes dirigidos específicamente contra estos tipos celulares permitiría un tratamiento adecuado de esas patologías. El inconveniente es que comparten muchos marcadores de superficie con las células madre normales, y los anticuerpos monoclonales dirigidos podrían comprometer a todas ellas, aunque se tendría mayor éxito si se apuntara a vías de señalización particulares. En este sentido, hay moléculas que aseguran la supervivencia de estas células, que integran las cascadas Shh, NOtch y Wnt, junto con el gen supresor PTEN. Existen inhibidores Shh, como la ciclopamida, que reducen la expresión de los marcadores de las CMT; además, el Shh suele estar inactivo en la mayoría de los tejidos sanos. Por otra parte, las CMT tienen una hiperactividad de la telomerasa; los inhibidores de la telomerasa actualmente se están estudiando en el CPCNP y en el mieloma múltiple.

Por último, como las CMT suelen cambiar con frecuencia sus características, es conveniente atacarlas con un enfoque múltiple a fin de aumentar la tasa de éxito terapéutico.

Autodestrucción de las células tumorales

Este enfoque se basa en la posibilidad de regenerar el potencial apoptótico de las células tumorales. Las estrategias para lograr inducir la apoptosis se centran en la activación de la vía intrínseca, generalmente controlada por la proteína BCL-2, y la extrínseca, a cargo de factores citotóxicos y células inmunitarias especializadas. En ambos casos, se activa la cascada de la caspasa, que inicia la degradación de la cromatina que finaliza en la muerte celular.

Se ha investigado principalmente sobre cómo afectar la vía extrínseca. Entre los compuestos propuestos se encuentran los agonistas del receptor proapoptótico, que inducen la apoptosis principalmente en las células tumorales, a partir de la unión con los receptores D4/D5, llamados receptores de la muerte. Se desconoce el motivo exacto de su especificidad por las células neoplásicas.

Estas células también producen ligandos proapoptóticos, como el Apo2L/TRAIL; su versión recombinante ha demostrado eficacia clínica en tumores de colon, mama, pulmón, piel y en algunas neoplasias hematológicas, como el mieloma múltiple. En este caso, la acción apoptótica también se centra en las células malignas, sin afectar las células normales de la médula ósea. Su potencial proapoptótico no fue alterado por la presencia de interleuquina-6, que es un importante factor de crecimiento del mieloma, pero se intensificó en asociación con fármacos habitualmente utilizados para su tratamiento, como la doxorrubicina y el bortezomib. Estos agentes aumentarían la expresión de DR5, que actúa como receptor para el Apo2L/TRAIL y media la muerte celular. El efecto sinérgico entre Apo2L/TRAIL y los antineoplásicos también se observó en otros tipos tumorales, como LNH y tumores sólidos; los estudios clínicos en esta área se encuentran aún en las fases iniciales.

Conclusiones

Las terapias dirigidas han revolucionado el tratamiento oncológico. Estos agentes combinan un mecanismo de acción novedoso, su menor toxicidad y la posibilidad de asociarlos con los antineoplásicos convencionales para aumentar la eficacia antitumoral. Incluso los agentes más modernos, como los agonistas del receptor proapoptótico, muestran potencial para tratar patologías como los LNH y el mieloma múltiple, que suelen alcanzar sólo respuestas transitorias con los esquemas clásicos. Este grupo de agentes podría representar la piedra angular del tratamiento oncológico en el futuro.

La investigación ha demostrado que los mecanismos de producción de tumores son muy diversos y que el mejor enfoque terapéutico es el tratamiento combinado que ataque varios mecanismos de perpetuación del cáncer simultáneamente. A medida que se profundice en el conocimiento específico, los tratamientos serán más personalizados, se aumentará su eficacia y se reducirá su toxicidad, hasta desplegar el potencial máximo de las terapias dirigidas.

Especialidad: Bibliografía - Oncología