Seguridad y Eficacia de la Poliquimioterapia con Dosis Modificadas de Irinotecán en el Cáncer Colorrectal Avanzado

• AUTOR : Yuuki S, Komatsu Y, Asaka M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL :  Modified-Irinotecan/Fluorouracil/Levoleucovorin Therapy as Ambulatory Treatment for Metastatic Colorectal Cancer: Results of Phase I and II Studies
• CITA : Clinical Drug Investigation 30(4):243-249, 2010
• MICRO : La modificación del esquema con irinotecán, fluorouracilo y levoleucovorina, mediante la administración de irinotecán cada 2 semanas, se asocia con menor cantidad de reacciones adversas y una elevada tasa de respuesta terapéutica en sujetos con cáncer colorrectal avanzado.

 

Introducción

El fluorouracilo (FU) se ha considerado un recurso terapéutico fundamental en los pacientes con cáncer colorrectal sin posibilidades de tratamiento quirúrgico o en las formas recurrentes de la enfermedad. La administración combinada de FU y levoleucovorina (LL) se definió como el tratamiento de elección y es el esquema de quimioterapia más usual en todo el mundo.

Por otra parte, el irinotecán es un fármaco antitumoral que actúa por medio de la inhibición de la topoisomerasa tipo 1. Después de los primeros estudios efectuados en Japón, en algunos ensayos realizados en Europa y los EE.UU. se corroboró la eficacia del tratamiento combinado con FU, LL e irinotecán (esquema IFL) en sujetos con cáncer colorrectal sin terapia previa.

La mayor parte de los datos disponibles acerca del esquema IFL se han obtenido de estudios de fase I o II. La modalidad de tratamiento llamada FOLFIRI (una combinación de leucovorina, irinotecán y FU, que se administra en infusión continua) se ha convertido en el nuevo esquema terapéutico de elección para las formas recurrentes o inoperables del cáncer colorrectal en Europa y los EE.UU., en contraposición con el IFL, en el que el FU se indica en bolo intravenoso. Si bien el esquema IFL se asocia con mayor número de reacciones adversas, la indicación del FU en bolo permite el tratamiento ambulatorio de los pacientes.

Sobre la base de estos conceptos, los expertos presentan los resultados de estudios clínicos de fase I y II para evaluar la seguridad del esquema IFL y definir la máxima dosis tolerada (MDT) en sujetos con cáncer colorrectal avanzado.

Pacientes y métodos

Participaron individuos con diagnóstico confirmado de cáncer colorrectal metastático y no operable o con recurrencia posquirúrgica, de entre 17 y 75 años, con supervivencia estimada mayor de los 3 meses y función renal, hepática y hematopoyética en los límites normales. En todos los casos se realizó una historia clínica completa y se llevaron a cabo estudios de laboratorio e imágenes por tomografía computarizada del tórax y el abdomen. Estos exámenes se repitieron después de cada ciclo de tratamiento propuesto.

Se indicó a los pacientes un esquema modificado de IFL que incluyó irinotecán (en infusión intravenosa durante 90 minutos), LL (250 mg/m² administrados por vía intravenosa durante 2 horas después de concluida la infusión de irinotecán) y FU (un bolo intravenoso de 600 mg/m², indicado tras la finalización de la dosis de LL). En comparación con los esquemas convencionales de IFL, el irinotecán se administró en una dosis inicial de 100 mg/m² y luego con incrementos escalonados de 25 mg/m² para cada nueva aplicación. Tanto el FU como la LL se administraron en forma semanal, mientras que, de acuerdo con los protocolos vigentes en Japón, el irinotecán se indicó en forma quincenal.

Se definió como MDT a la dosis inmediatamente inferior a la vinculada con toxicidad limitante, hematológica o no. Asimismo, se determinaron los niveles circulantes de los tres fármacos y del SN-38 (metabolito activo principal del irinotecán) para completar el estudio farmacocinético.

Resultados

Se incluyeron 9 pacientes en la fase I y otros 13 se incorporaron después en el estudio de fase II. La mediana de edad del grupo final de 22 individuos fue de 55 años y el estado general, de acuerdo con la puntuación de la Organización Mundial de la Salud, fue de 0 o 1 punto en la mayor parte de los participantes. Se administraron, en promedio, 4 ciclos de quimioterapia; el 93% de los sujetos completó al menos 2 cursos completos de tratamiento.

En el estudio de fase I, 3 pacientes recibieron el primer nivel de dosis de irinotecán y los otros 6 sujetos fueron tratados con un segundo nivel de dosificación. Los expertos aseguran que todos los efectos adversos no hematológicos fueron leves, con la excepción de un paciente que presentó diarrea y vómitos de grado 2 durante la administración del tratamiento con irinotecán en un segundo nivel de dosis. Por otra parte, se verificó un caso de neutropenia febril en el segundo nivel de dosificación, por lo que la neutropenia se definió de grado 3 como toxicidad limitante.

La tasa de respuesta para ambos niveles de dosificación fue de 77.8% y se consideró como DMT del irinotecán a la dosis indicada en el primer nivel (100 mg/m²). En consecuencia, en el ensayo de fase II, los 22 sujetos recibieron esa dosis del fármaco y se describieron tasas de respuesta elevadas tanto a nivel general (63.6%), como para los sujetos con cáncer indiferenciado (75%) y para aquellos con carcinomas diferenciados (61.1%). Los casos de neutropenia de grado 4 (n = 4) se resolvieron con la interrupción del tratamiento o la disminución de la dosis.

La mediana del tiempo transcurrido hasta la progresión de la enfermedad fue de 197 días y la media de la supervivencia (MS) se estimó en 414 días, con una tasa de supervivencia al año de 55.5%. La presencia de metástasis hepáticas se asoció con menores índices de supervivencia y con peor pronóstico. La MS de los pacientes con invasión hepática o sin ella se calculó, respectivamente, en 188 días y 705 días (p = 0.0079).

Los autores destacan la ausencia de interacciones entre los fármacos en el estudio farmacocinético. Las concentraciones plasmáticas máximas de irinotecán y de SN-38 fueron similares a las descritas en publicaciones previas en las que el fármaco se utilizó como monoterapia.

Discusión

La Food and Drug Administration aprobó la utilización de la terapia combinada con FU, LL e irinotecán en 2000, si bien se emitió un alerta posterior debido a la elevada tasa de mortalidad temprana mencionada en 2 estudios (N9741 y CALGB), en los que se empleó el esquema IFL. Después de un cuidadoso análisis, se verificó que la mayor parte de los fallecimientos se habían atribuido a trombosis o a toxicidad digestiva. Sin embargo, en el estudio N9741 se demostró la eficacia del esquema FOLFOX4 (oxaliplatino, leucovorina y FU). Asimismo, en la comparación de los esquemas FOLFIRI y FOLFOX6 (otra asociación de oxaliplatino, leucovorina y FU) se observaron índices aceptables de toxicidad para ambas estrategias y no se describieron diferencias en la mortalidad en el seguimiento a 60 días. Sobre la base de esos resultados y de la comparación indirecta con el esquema FOLFOX, la combinación terapéutica FOLFIRI, con infusión continua de FU, se ha considerado una mejor opción que la terapia con IFL, que incluye bolos de FU.

No obstante, en una publicación previa se describió que el tratamiento con un esquema reducido de IFL se asoció con una tasa de mortalidad temprana del 2.7%, mientras que el esquema FOLFOX4 se vinculó con un índice de 2.0%. En el presente análisis, diseñado para confirmar la reducción de la toxicidad del esquema original IFL, sin modificaciones asociadas de la eficacia, se decidió administrar irinotecán cada 2 semanas. Del mismo modo, se indicaron dosis semanales de FU y LL, con repeticiones de los ciclos cada 5 semanas.

Este protocolo modificado de IFL se vinculó con una incidencia de diarrea del 18%, si bien todos los casos fueron leves. Asimismo, se verificó un descenso de la incidencia de las reacciones adversas no hematológicas, atribuidas a la limitación de la administración de irinotecán en forma quincenal. Si bien la prevalencia de neutropenia grado 4 alcanzó el 23% en la población de ambos estudios, la reducción de la dosis de irinotecán permitió continuar con el esquema terapéutico, por lo que esta modalidad de tratamiento podría llevarse a cabo de forma ambulatoria.

Se presume que el irinotecán es el fármaco relacionado con las principales reacciones adversas de los pacientes tratados con IFL modificado. Los sujetos con menor actividad de la enzima uridín difosfato glucuronil transferasa (UDGT) tipo 1 presentan alteraciones en el metabolismo del irinotecán, que se correlacionan con efectos adversos más graves. Aunque se demostró la presencia de esta anomalía con patrón homocigota en uno de los participantes del estudio de fase I con neutropenia grado 4, la reducción de la dosis del irinotecán permitió la continuidad del tratamiento. Por lo tanto, los expertos estiman que puede efectuarse un estudio con modificaciones de la dosis del fármaco en sujetos en los que se identifican variantes genéticas en la actividad de esta enzima.

Se destaca que el esquema IFL modificado se correlacionó con una elevada tasa de respuesta terapéutica (63.6%) y con índices de supervivencia similares a los descritos en otros ensayos previos.

Conclusiones

Los autores afirman que la modificación del IFL mediante la administración de irinotecán cada 2 semanas se asocia con menor cantidad de reacciones adversas y con una elevada tasa de respuesta terapéutica. De este modo, concluyen que el esquema IFL modificado puede constituir un tratamiento eficaz en forma general para los pacientes con cáncer colorrectal avanzado.

Especialidad: Bibliografía - Oncología