Posible Eficacia de las Terapias Hormonales en el Tratamiento del Cáncer de Mama en Varones

• AUTOR : Onami S, Ozaki M, Mortimer J, Kumar Pal S
• TITULO ORIGINAL :  Male Breast Cancer: An Update in Diagnosis, Treatment and Molecular Profiling
• CITA : Maturitas 65(4):308-314, Abr 2010
• MICRO : A diferencia de lo que sucede con el cáncer mamario en las mujeres, la incidencia del cáncer mamario masculino es cada vez mayor y los resultados terapéuticos aparecen más lentamente. Dadas las diferencias moleculares, esta enfermedad es candidata al empleo de tratamientos dirigidos al receptor estrogénico, como el tamoxifeno. Sin embargo, debido a la baja frecuencia de esta entidad, será difícil realizar grandes estudios aleatorizados sobre nuevas estrategias terapéuticas.

 

Introducción

Distintos estudios epidemiológicos afirman que la incidencia del cáncer mamario masculino (CMM) se halla en ascenso, si bien es posible que sea subestimada. Se ha citado que representa el 1% de todos los tumores malignos mamarios, pero estas cifras pueden ser mayores, según el lugar y la raza, como sucede en la India y Pakistán y con los sujetos estadounidenses de raza negra. En apariencia, los varones no se han beneficiado tanto como las mujeres con los avances de la investigación en el cáncer mamario. De acuerdo con un estudio epidemiológico, la mortalidad por cáncer mamario disminuyó en la mujer un 42% mientras sólo lo hizo un 28% en los varones. Esta revisión se centra en la caracterización molecular del CMM, el resultado de las terapias actuales y el posible papel de las nuevas estrategias terapéuticas.

Factores de riesgo

Algunos de los factores de riesgo fueron tener familiares con CMM en primer grado y un índice de masa corporal elevado, mientras que el riesgo disminuyó con la actividad física. Otros factores fueron la diabetes, la orquiepididimitis, la ginecomastia y el síndrome de Klinefelter. En este último caso, se halló un riesgo 50 veces mayor de padecer CMM. En sujetos estadounidenses de raza negra, la litiasis vesicular es un factor de riesgo significativo.

El CMM puede ser un factor de riesgo para padecer otras neoplasias, como el cáncer de próstata. Esto podría relacionarse con el uso de inhibidores de la aromatasa en el tratamiento del CMM. Estos agentes incrementan los niveles plasmáticos de testosterona y estimulan la proliferación de células prostáticas. Si bien se necesita más información, se debe proceder a la detección sistemática del cáncer de próstata en los pacientes con cáncer de mama. También se halló el CMM asociado con la leucemia y los cánceres de intestino delgado y de páncreas, lo cual puede atribuirse a una deficiencia del gen del cáncer mamario (BCRA).

Diagnóstico

El CMM suele presentarse como una masa palpable indolora de localización subareolar, acompañada de retracción, ulceración, secreción y sangrado por el pezón. Este último es un síntoma precoz e indicaría que la enfermedad se halla en un estadio no invasivo. En un 2% de los casos la enfermedad es bilateral. La aparición de metástasis ganglionares es más frecuente que en las mujeres.

La punción aspirativa con aguja fina tiene una especificidad y sensibilidad cercanas al 100%. En un trabajo realizado en 517 pacientes con alteraciones clínicas mamarias, el diagnóstico de cáncer se efectuó en un 13.8% de los casos. También es útil la búsqueda del ganglio centinela y su positividad es indicación de vaciamiento axilar. En un trabajo con una cohorte de 76 pacientes, se encontraron ganglios centinela positivos en forma intraoperatoria en el 49% de ellos, por lo que se realizó el vaciamiento correspondiente. Tras una media de seguimiento de 28 meses no se observaron recidivas locales.

Aspectos histopatológicos

En una cohorte de 282 casos de CMM, 90% de los tumores eran invasivos y el resto, de la variedad ductal. Entre los invasivos, hubo mayor proporción de ductales y papilares, incluso mayor de lo esperado en las mujeres. Últimamente se publicaron casos de carcinoma papilar intraquístico, una variedad no invasiva que aparece en forma más frecuente en los varones. En el CMM se hallan receptores hormonales para estrógenos y progesterona en mayor proporción que en la mujer. Incluso se observó una mayor expresión del receptor 2 para el factor de crecimiento epidérmico (HER2), el cual es el blanco de nuevos agentes antitumorales como el trastuzumab.

Existen otros marcadores moleculares propios del CMM. Se halló una disminución de la expresión del microARN miR-10b, lo que aumenta la expresión del gen HOXD10, relacionado con la remodelación de la matriz extracelular y la migración celular y que podría participar en la carcinogénesis mamaria. También hay menor expresión del miR-126, un supresor del factor de crecimiento endotelial vascular, vinculado a la angiogénesis tumoral. Las acciones de este factor pueden ser bloqueadas por el bevacizumab.

Se desconoce el papel de la prolactina. La asociación entre hiperporolactinemia y CMM es poco significativa. Los niveles del receptor para prolactina son significativamente superiores en el CMM que en la ginecomastia y los agentes bloqueantes de estos receptores potencian los efectos de los fármacos citotóxicos en modelos experimentales. Además, se observó disminución de la tropomiosina-1, la cual tiene actividad antitumoral; y alteraciones de sustancias mediadoras del proceso metastásico, como la catepsina-D y la galectina-1.

Mediante la hibridación genómica comparativa se hallaron como alteraciones más frecuentes la ganancia de material genético en 1q, 8q y 16p y la pérdida de material en 8p, 16q y 13q. El eslabón faltante en la mayoría de los estudios de marcadores biológicos de CMM es la correlación con el resultado clínico, como sucede con la survivina y la ciclooxigenasa-2.

En el CMM son más frecuentes las mutaciones del BCRA-2 que del BCRA-1. En un estudio inglés se hallaron 64 familias con varones afectados por el CMM. El análisis del ADN linfocitario mostró 17 mutaciones patogénicas del BCRA-2 y 4 del BCRA-1, con una relación entre ambos del 34%. Esta cifra es mayor que la de la población general. Estas mutaciones abren la puerta a los fármacos que afectan la reparación del ADN en los pacientes con deficiencias del BCRA, como el olaparib, el cual inhibe la enzima poli-ADP ribosil polimerasa, que interviene en la reparación de los procesos vinculados al BCRA. En una población de pacientes refractarios a la quimioterapia, la respuesta a este agente fue del 38% y la toxicidad, moderada.

Cirugía

Más allá de la adherencia a las normativas del tratamiento del cáncer mamario femenino, en el CMM se realizan mastectomías radicales clásicas o modificadas. En un trabajo con 124 pacientes, en el 92% se practicaron mastectomías radicales clásicas y modificadas en el 40% cada uno y en 12%, simple. En una serie de 7 pacientes se observó la posibilidad de la cirugía conservadora de la mama. La información sobre el empleo de radioterapia posoperatoria es escasa y controvertida.

Tratamiento sistémico

Dada la baja incidencia del CMM, no existen estudios aleatorizados acerca de la utilidad de las distintas terapias. El CMM tiene una incidencia superior de positividad de receptores hormonales; en un estudio prospectivo se demostró la eficacia del tamoxifeno en una cohorte de 39 pacientes, con una supervivencia a los 5 años del 61% y un intervalo sin enfermedad superior al control histórico.

La quimioterapia posoperatoria adyuvante con ciclofosfamida, metotrexato y 5-fluorouracilo en pacientes con compromiso ganglionar axilar logró disminuir la recidiva y aumentar la proporción de pacientes que sobrevivieron a los 5 años.

En el grupo de pacientes con enfermedad metastásica y receptores hormonales, el primer tratamiento eficaz fue la orquidectomía. En un estudio realizado en este grupo de pacientes en casi la mitad se obtuvo respuesta terapéutica con tamoxifeno, la cual no se observó en los pacientes con tumores no dependientes de hormonas. Los inhibidores de la aromatasa, que han sido la terapia hormonal de mejor resultado en el cáncer mamario femenino, alcanzaron un beneficio clínico del 53%. En algunos trabajos se observó que la eficacia de estos agentes aumentó en quienes recibían leuprolida o derivados. El empleo de los bloqueantes de la dimerización del receptor estrogénico como el fulvestrant es anecdótico. En trabajos retrospectivos que compararon la eficacia de las terapias endocrinas y las citotóxicas en la enfermedad metastásica, la primera fue más eficaz. Los estudios realizados con los nuevos antineoplásicos abarcaron un número escaso de pacientes, como en el caso del paclitaxel combinado con gemcitabina y trastuzumab.

Conclusiones

Dada la caracterización molecular del CMM, esta enfermedad es candidata al empleo de tratamientos dirigidos a los receptores estrogénicos. En la opinión de los autores, se requieren estudios prospectivos y cooperativos para definir el papel de los marcadores biológicos y las distintas terapias; de lo contrario, la bibliografía sobre el tratamiento del CMM seguirá siendo un conjunto de series retrospectivas y estudios piloto.

Especialidad: Bibliografía - Oncología