Eficacia y Tolerabilidad del Implante de Histrelina en Pacientes con Cáncer de Próstata Avanzado

• AUTOR : Deeks E
• TITULO ORIGINAL : Histrelin: In Advanced Prostate Cancer
• CITA : Drugs 70(5):623-630, 2010
• MICRO : El implante subcutáneo de un dispositivo liberador de histrelina se asocia con la supresión de los niveles circulantes de testosterona con adecuados niveles de tolerabilidad en los sujetos con cáncer de próstata avanzado.

 

Introducción

El cáncer de próstata es la segunda causa de neoplasias malignas en los varones en el mundo. Si bien la mortalidad de la enfermedad ha disminuido en los países industrializados como consecuencia de la detección precoz y de los nuevos tratamientos, constituye la sexta causa mundial de letalidad por neoplasias malignas en los hombres.

Entre las opciones terapéuticas para estos pacientes se citan la vigilancia activa, la radioterapia, la prostatectomía, el tratamiento hormonal y la quimioterapia, si bien las recomendaciones varían en función del estadio de la enfermedad. Así, en los sujetos con cáncer avanzado o metástasis, la privación de andrógenos se considera el tratamiento paliativo de elección, con el objetivo de reducir la estimulación hormonal necesaria para la viabilidad de las células neoplásicas. La supresión de andrógenos puede lograrse por métodos quirúrgicos (orquiectomía) u hormonales («castración química»), de los cuales los agonistas de la gonadorrelina (GnRH) representan la alternativa principal. Este grupo de fármacos inhibe el crecimiento tumoral por medio de la supresión de los niveles de testosterona. La mayor parte de los agonistas de la GnRH se encuentran disponibles en formulaciones de depósito que se administran en intervalos de 1 a 6 meses. Aunque la privación de andrógenos es reversible, se describió la supresión hasta 9 meses después de la administración de algunas de estas formulaciones. Tanto esta duración prolongada como la necesidad repetida de administración del producto inyectable han motivado la investigación de preparados implantados de liberación sostenida.

La histrelina es un agonista de la GnRH indicada para el tratamiento del cáncer de próstata avanzado, disponible en una formulación de administración controlada que se indica por medio de un sistema de implantación subcutánea. En este ensayo, la autora se propuso la revisión de las propiedades farmacológicas, la eficacia clínica y la tolerabilidad de la histrelina después de la evaluación de la bibliografía proveniente de las principales bases de datos científicos.

Propiedades farmacológicas

La histrelina es un polipéptido sintético que, al igual que otros agonistas de la GnRH, inhibe las hormonas luteinizante (LH) y foliculoestimulante (FSH) cuando se la administra en forma continua. En una primera etapa, su aplicación subcutánea estimula la liberación de gonadotrofinas hipofisarias, si bien el uso a largo plazo provoca la desensibilización de los gonadotropos de la hipófisis, con supresión de la liberación hormonal y la reducción de la síntesis testicular de esteroides. Se estima que la castración química prolongada con fármacos como la histrelina puede disminuir la densidad mineral ósea de los varones.

En relación con las propiedades farmacocinéticas, la exposición a la histrelina es proporcional a la dosis administrada mediante un implante subcutáneo en los individuos con cáncer de próstata. En los sujetos en los cuales se indicó un nuevo implante de histrelina después de 52 semanas de tratamiento, las concentraciones séricas del fármaco a los 8 semanas de la colocación del nuevo dispositivo fueron similares a las detectadas en el mismo lapso posterior a la inserción del primer implante. De acuerdo con los resultados de modelos in vitro, el 29.5% de la concentración de la histrelina circula como fracción libre en el plasma, con un volumen aparente de distribución de 58.4 litros en los sujetos sanos. El medicamento es metabolizado por los hepatocitos mediante la desalquilación del extremo C-terminal, con la identificación de un único metabolito. La vida media terminal se estima en 3.92 h en el contexto de la administración subcutánea, aunque no se dispone de estudios acerca de la excreción del fármaco vinculada al uso de implantes. Asimismo, no se describieron los posibles efectos del deterioro de la función hepática sobre el metabolismo del fármaco. Se estima que no se requieren ajustes de la dosis en los pacientes con insuficiencia renal, pese a la mayor exposición al fármaco observada en estos enfermos.

Eficacia terapéutica

En los estudios de fase II se incluyeron pacientes con diagnóstico de cáncer de próstata que se consideraron candidatos de privación de andrógenos, mientras que en los ensayos de fase III participaron sujetos de al menos 45 años con adenocarcinoma prostático en estadios III o IV.

En los primeros protocolos de fase II, se verificó que la histrelina se asociaba con la reducción profunda y sostenida de los niveles circulantes de testosterona en los individuos con cáncer de próstata, en forma independiente de la cantidad de implantes empleados. El medicamento se vinculó, además, a la inhibición de la LH, el antígeno prostático específico y, parcialmente, de la FSH. Estos efectos fueron reversibles de manera gradual con el retiro del implante.

En los estudios de fase III, se corroboró que un implante subcutáneo único con 50 mg de acetato de histrelina desencadenaba un descenso sostenido de la concentración de testosterona hasta niveles de castración química durante más de 1 año en pacientes con cáncer de próstata. Estos valores se obtenían dentro de las primeras 4 semanas de la colocación del implante. La histrelina se asoció, además, con una disminución sostenida de los niveles de LH y con una reducción de las concentraciones del antígeno prostático específico.

Tolerabilidad

La colocación de un implante subcutáneo de histrelina en los sujetos con cáncer de próstata avanzado se asocia en general con adecuados niveles de tolerabilidad. Los efectos adversos más comunes identificados en el análisis combinado de los estudios clínicos han sido las reacciones vasomotoras (65.5% de los pacientes), consideradas leves a moderadas en la mayoría de los casos. Entre otras reacciones adversas se mencionan la astenia, las reacciones en el sitio de inserción, la atrofia testicular, la insuficiencia renal, la ginecomastia, el estreñimiento, la disfunción eréctil, el insomnio, las cefaleas, la disminución de la libido y el aumento ponderal. En las recomendaciones del fabricante se advierte acerca de la potencial exacerbación inicial de los síntomas, como consecuencia del posible incremento transitorio de los niveles circulantes de testosterona. Este fenómeno se considera relevante en los sujetos con metástasis vertebrales, hematuria u obstrucción de la vía urinaria, dado que puede vincularse a deterioro neurológico funcional (debilidad o paraparesia) o urológico.

Dosificación

Para el tratamiento paliativo del cáncer de próstata avanzado se recomienda la utilización inicial de un implante con 50 mg de histrelina insertado en la cara interna del brazo. Cada uno de estos dispositivos asegura la liberación continua de una dosis nominal de 50 a 60 µg diarios del fármaco durante 1 año. Después de ese período, se indica el retiro del implante, si bien puede continuarse la terapia con la colocación de un nuevo dispositivo. Se recomienda la observación cuidadosa de los pacientes con metástasis vertebrales u obstrucción de la vía urinaria durante las primeras 4 semanas, ante la posibilidad de una elevación transitoria de los niveles de testosterona con profundización de los síntomas. En estos casos, se propone la administración profiláctica de antiandrógenos.

Conclusiones

El implante subcutáneo de histrelina se indica para la terapia paliativa de los individuos con cáncer de próstata avanzado. Esta alternativa terapéutica está disponible en numerosos países, entre ellos, Estados Unidos y muchas naciones de la Unión Europea.

El dispositivo resulta eficaz para inducir y mantener la supresión de los niveles séricos de testosterona durante 1 año en sujetos con cáncer de próstata avanzado, en función de los resultados de estudios no comparativos de fase III. Asimismo, el fármaco se ha vinculado tanto con la supresión prolongada de las concentraciones de LH y del antígeno prostático específico como a niveles adecuados de tolerabilidad.

Especialidad: Bibliografía - Oncología