La Droxidopa Reduce Efectivamente los Síntomas de la Hipotensión Ortostática

• AUTOR : Kaufmann H
• TITULO ORIGINAL : L-dihydroxyphenylserine (Droxidopa):A New Therapy for Neurogenic Orthostatic Hypotension The US Experience
• CITA : Clinical Autonomic Research 18(1):19-24, Mar 2008
• MICRO : La droxidopa reduce efectivamente los síntomas de la hipotensión ortostática en pacientes con disautonomías periféricas o centrales, al convertirse en norepinefrina tanto en los tejidos neuronales como en los no neuronales periféricos.

 

Introducción

La insuficiencia autonómica es una enfermedad asociada con un trastorno del neurotransmisor norepinefrina. Uno de los síntomas de esta entidad es la hipotensión ortostática, la cual se caracteriza por una reducción súbita de la presión arterial al asumir la posición erecta. Este síntoma se debe a la falta de liberación de norepinefrina por parte de la neurona posganglionar del sistema nervioso simpático, al ponerse de pie. En este sentido, la insuficiencia autonómica se asemeja a la enfermedad de Parkinson ya que ésta también se debe a una neurotransmisión deficiente. Actualmente, los pacientes con enfermedad de Parkinson son tratados con levodopa, un precursor del neurotransmisor faltante, la dopamina. Por esta razón, investigadores han intentado elaborar una terapia similar para tratar la insuficiencia autonómica. Aunque la levodopa es el precursor tanto de la dopamina como de la norepinefrina, este fármaco sólo aumenta significativamente el primer neurotransmisor y no el segundo. Esto se debe a que se requiere de 2 reacciones enzimáticas distintas para convertir levodopa en norepinefrina. En la primera de estas reacciones, la levodopa se descarboxila rápidamente para producir dopamina a través de la enzima descarboxilasa L-aminoácido aromático. En la segunda, la dopamina es oxidada a noradrenalina de manera mucho más lenta por la enzima dopamina beta hidroxilasa. Es por esto, que esta última reacción se considera el paso limitante en la formación de neurotransmisores a partir de levodopa. Afortunadamente, en los años 1950 se elaboró un aminoácido artificial, la treo-3,4-dihidroxifenilserina, que evita el paso limitante y puede ser descarboxilada rápidamente a norepinefrina. Inicialmente, este aminoácido fue creado en su forma racémica y utilizado para el tratamiento de un tipo de insuficiencia autonómica. No obstante, actualmente se prefiere utilizar el estereoisómero L de la treo-3,4-dihidroxifenilserina (droxidopa) ya que sólo éste se convierte en la norepinefrina biológicamente activa. El autor revisó los estudios más recientes realizados en Estados Unidos acerca del uso de la droxidopa para el tratamiento de la hipotensión ortostática en pacientes con trastornos autonómicos degenerativos como la insuficiencia autonómica pura y la atrofia multisistémica.

Estudios para definir la dosis y la eficacia de la droxidopa

Los pacientes con insuficiencia autonómica sufren distintos grados de supersensibilidad adrenérgica por denervación. Por esta razón, fue necesario determinar la dosis adecuada de droxidopa para cada individuo por medio de un estudio de titulación de dosis a simple ciego. Los pacientes recibieron dosis diarias progresivamente mayores hasta que: 1) la caída de la tensión arterial sistólica a los 3 minutos de permanecer en la posición erguida fue consistentemente < 20 mm Hg; 2) la tensión arterial sistólica o diastólica en la posición supina fue > 200 mm Hg o > 110 mm Hg, respectivamente y 3) se alcanzó la dosis máxima de 2 000 mg. La dosis óptima de droxidopa varió entre 200 y 2 000 mg.

Un vez que se determinó la dosis óptima del fármaco para cada paciente, se realizó un estudio cruzado a doble ciego de 3 días de duración. Se registró que la droga aumentó la tensión arterial significativamente con respecto al placebo a partir de una hora de su ingesta, acción que duró por 6 horas al mantenerse en posición erguida. Además, todos los sujetos constataron una mejora sintomática al recibir el fármaco. Esto afectó la capacidad de cada uno de permanecer de pie. Se observó que sólo el 84% de los pacientes que recibieron placebo fueron capaces de mantenerse en dicha posición por 3 minutos, mientras que esta proporción se incrementó al 96% en aquellos tratados con droxidopa.

La droga fue bien tolerada por todos los enfermos y no se observaron efectos adversos significativos. La frecuencia de hipertensión (sistólica >180 mm Hg o diastólica >110 mm Hg) en la posición supina fue aproximadamente el doble en aquellos medicados con droxidopa en comparación con quienes recibieron placebo. Además, se constató un caso de hiponatremia que revirtió con la administración de solución fisiológica. También se verificó un caso de dolor precordial con alteraciones electrocardiográficas pero sin cambios enzimáticos.

Farmacodinamia y sitio de acción de la droxidopa

Según el autor, la droxidopa puede actuar, teóricamente al menos, de 3 maneras. En primer término, puede estimular la actividad del sistema nervioso simpático a nivel central ya que este fármaco atraviesa correctamente la barrera hematoencefálica. Además, puede activar las neuronas preganglionares simpáticas de la médula espinal al ser convertida en epinefrina. En segundo término, puede actuar como un neurotransmisor del sistema simpático a nivel periférico. La droxidopa puede ser captada por neuronas posganglionares simpáticas periféricas y convertida en norepinefrina dentro de éstas. Cuando estas neuronas son activadas, se liberaría el neurotransmisor. En tercer término, este fármaco podría ser convertido en norepinefrina por una variedad de tejidos no neuronales. A su vez, la norepinefrina podría ser liberada al sistema circulatorio donde actuaría como una hormona para incrementar la tensión arterial.

Con el objetivo de determinar si el sitio del metabolismo de la droxidopa se encuentra dentro del sistema nervioso central o fuera de él, se diseñó un estudio con carbidopa, un inhibidor de la enzima descarboxilasa L-aminoácido aromático que no cruza la barrera hematoencefálica. Por lo tanto, este fármaco inhibiría la síntesis de norepinefrina en los tejidos periféricos pero no en el sistema nervioso central. Este ensayo reveló que el efecto de la droxidopa fue completamente abolido cuando fue administrada junto con carbidopa. Sobre la base de estos resultados, se concluyó que el efecto de la droxidopa se debe a la conversión a norepinefrina en tejidos neuronales o no neuronales periféricos.

Efectos de la droxidopa en pacientes con enfermedad de Parkinson e insuficiencia autonómica

Los pacientes con enfermedad de Parkinson reciben con frecuencia levodopa y carbidopa. Por esta razón, es posible que la droxidopa pudiera no ser un tratamiento efectivo para la hipotensión ortostática en estos individuos. Sin embargo, para abolir el efecto de la droxidopa es necesario inhibir completamente la reacción de descarboxilación, lo cual sólo se logra con dosis altas de carbidopa. Por ende, en dosis menores, como las utilizadas para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, no debería suprimir los efectos de la droxidopa. El investigador cita que en estudios europeos se ha constatado el efecto terapéutico de la droxidopa en pacientes tratados con dosis bajas de benzerasida (otro inhibidor de la descarboxilasa L-aminoácido aromático).

El sitió de acción periférica de la droxidopa la convierte en una alternativa terapéutica nueva y auspiciosa tanto para las disautonomías centrales como para las periféricas. En sujetos con destrucción de las neuronas autonómicas periféricas, la droxidopa podría ser descarboxilada en los tejidos no neuronales y la norepinefrina liberada al torrente sanguíneo para actuar en forma hormonal. En cambio, en aquellos con una disautonomía central con conservación de las neuronas autonómicas periféricas (por ejemplo, la atrofia multisistémica), la droxidopa sería convertida en norepinefrina tanto en el tejido neuronal como en el no neuronal periférico. En estos casos, la norepinefrina actuaría en forma de neurotransmisor y hormona.

Al examinar la farmacocinética de la droxidopa se determinó la relación entre los niveles séricos de la norepinefrina generada y el efecto vasopresor. Se observó que luego de 3 horas de su administración se alcanzó la concentración máxima de droxidopa (1 942 + 224 ng/ml). A las 2 horas de la administración, la concentración sérica de norepinefrina aumentó desde 294 + 80 pg/ml (valor basal) hasta 806 + 235 pg/ml y alcanzó su concentración máxima de 1 250 + 208 pg/ml a las 6 horas. Los niveles de norepinefrina se mantuvieron elevados por al menos 46 horas. Los niveles de norepinefrina > 700 pg/ml fueron asociados con un aumento de la tensión arterial, los cuales con similares a los niveles necesarios para elevar la tensión arterial cuando este fármaco se administra en forma intravenosa.

Según el investigador, la frecuencia cardíaca y la tensión arterial (tanto la supina como la de pie) fue similar en los pacientes con insuficiencia autonómica pura y atrofia multisistémica, antes de la administración de la droxidopa. En ambos grupos, el promedio de la dosis del fármaco y el peso corporal fue de 875 + 650 mg, 77 + 21 kg y 1 327 + 441 mg, 78 + 12 kg, respectivamente. Se observó que el aumento de la tensión arterial sistólica en la posición supina fue mayor en los sujetos con insuficiencia autonómica pura respecto de aquellos con atrofia multisistémica. Este hecho refleja el mecanismo de acción periférico de la droxidopa debido a que la pérdida de terminales sinápticos es grande en los pacientes con insuficiencia autonómica pura, razón por la cual estos enfermos presentan una respuesta exagerada a la norepinefrina circulante.

En conclusión, la droxidopa es una droga que aumenta la tensión arterial y reduce los síntomas de hipotensión ortostática de manera efectiva, en los pacientes con disautonomías centrales o periféricas. El efecto vasopresor de la droga se debe a su conversión periférica a norepinefrina, tanto en tejidos neuronales como en los no neuronales. En individuos con disautonomías periféricas y degeneración de las neuronas simpáticas, como en la insuficiencia autonómica pura, la droxidopa es descarboxilada a norepinefrina en los tejidos no neuronales. En cambio, en aquellos con disautonomías centrales con conservación de las neuronas periféricas, como por ejemplo la atrofia multisistémica, la droxidopa es convertida en norepinefrina tanto en los tejidos neuronales como en los no neuronales.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Neurología