El Carvedilol es un Fármaco Altamente Eficaz en el Tratamiento de la Enfermedad Cardiovascular

• AUTOR :Fonarow G
• TITULO ORIGINAL :Role of Carvedilol Controlled-Release in Cardiovascular Disease
• CITA :Expert Review of Cardiovascular Therapy 7(5):483-498, May 2009
• MICRO : Los pacientes con enfermedad cardiovascular requieren múltiples fármacos para su tratamiento; por lo tanto, el cumplimiento terapéutico puede ser bajo. El carvedilol de liberación controlada brinda una excelente alternativa y, además, aumenta la adhesión al tratamiento.

Introducción

La enfermedad cardiovascular (ECV) es la principal causa de morbimortalidad global y representa el 30% de la mortalidad mundial y el 35% en los EE.UU. En ese país, se estima que la mortalidad al año de haber tenido el primer infarto de miocardio (IAM) es de un 25% para los hombres y un 38% para las mujeres. A los 6 años, el 18% de los hombres y el 35% de las mujeres presentan un IAM recurrente, y el 22% de los hombres y el 46% de las mujeres sobrevivientes a un IAM tendrán insuficiencia cardíaca (IC). Por lo tanto, el control de los factores de riesgo es fundamental para disminuir la mortalidad y la hospitalización por ECV.

Los riesgos elevados de ECV se asocian fuertemente con el aumento de la presión arterial (PA). Por cada 20 mm Hg que aumenta la PA sistólica y 10 mm Hg la PA diastólica se duplica la mortalidad por cardiopatía isquémica y accidente cerebrovascular (ACV). Además, la hipertensión arterial (HTA) es un factor de riesgo correlativo en el 69% de los sujetos que tienen el primer IAM, el 74% de los pacientes con IC crónica y el 77% de quienes presentan el primer ACV.

El carvedilol es un vasodilatador de tercera generación que presenta antagonismo beta₁, beta₂ y alfa₁ junto con propiedades antioxidantes. El carvedilol de liberación inmediata (LI) y el de liberación controlada (LC) son los únicos betabloqueantes aprobados para los pacientes que tuvieron un IAM y presentan disfunción ventricular izquierda. El autor revisó los beneficios cardiovasculares del carvedilol de LC en el contexto de las normas actuales de tratamiento de la HTA, el IAM y la IC.

Normas y objetivos de la práctica clínica

Las presentes recomendaciones de HTA sugieren un objetivo de PA sistólica y diastólica < 140/90 mm Hg (< 130/90 mm Hg para pacientes diabéticos) para disminuir el riesgo de eventos cardiovasculares. La utilización de fármacos avalados por la evidencia, como los betabloqueantes, permite que más pacientes alcancen las metas terapéuticas y disminuyan la morbimortalidad cardiovascular total.

Los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) asociados con betabloqueantes son el tratamiento de elección para los pacientes de alto riesgo con HTA y diabetes. Tal terapéutica se encuentra avalada por la American Association of Clinical Endocrinologists y la ACC/AHA, mientras que la European Society of Endocrinology/European Society of Cardiology incluye el nebivolol en de sus normas para tratar la IC.

A pesar de que la ACC/AHA recomienda el uso de betabloqueantes por vía oral en forma aguda y luego del alta dentro de sus normas de tratamiento del síndrome coronario agudo con elevación del segmento ST o no, el tratamiento con betabloqueantes continúa siendo poco implementado.

Las normas actuales recomiendan la administración de betabloqueantes al alta hospitalaria en pacientes con IC crónica y luego de un IAM; sin embargo, múltiples estudios, como el EFFECT, sugieren que los médicos recetan de manera inconsecuente estos fármacos en la consulta ambulatoria.

El autor considera que hay una desconexión entre las normas terapéuticas y la comunidad médica, lo cual se traduce en un tratamiento inadecuado para los pacientes con ECV.

Optimización del uso de betabloqueantes

Tratamiento prehospitalario

El inicio del tratamiento con betabloqueantes y otros fármacos cardiovasculares en pacientes con ECV una vez dados de alta puede mejorar la evolución clínica y reducir los eventos adversos.

El estudio IMPACT-HF comparó los efectos de la iniciación del carvedilol en la utilización de betabloqueantes luego de transcurridos 60 días del alta contra la iniciación luego de 14 días. A los 60 días, un número significativamente mayor de pacientes (91.2%) que recibieron carvedilol antes del alta continuaron con la terapia de mantenimiento en comparación con quienes lo recibieron luego del alta (73.4%).

Otro estudio, el OPTIMIZE-HF, señaló que el uso de betabloqueantes al alta puede mejorar significativamente el tratamiento a los 60-90 días.

Dosificación

La baja adhesión al tratamiento es la principal causa de internaciones por IC y está demostrado que contribuye a las tasas de internación en un 20% a 64% de los pacientes. Al comparar una sola dosis diaria contra dos dosis por día en pacientes con ECV, se demostró que la adhesión mejora cuando disminuye la cantidad de comprimidos y la complejidad del régimen terapéutico.

El estudio COMPASS comparó la adhesión al tratamiento en pacientes con angina crónica estable que recibían nitritos por vía oral una o dos veces por día. La adhesión mejoró significativamente con la única dosis diaria; además, se observó un número menor de dosis diarias no recibidas. El número promedio de episodios de angor disminuyó un 93% en el grupo que recibía una dosis diaria en comparación con un 30% el grupo con doble dosis diaria (p = 0.0001). La tendencia a la mejoría en el cumplimiento terapéutico de los pacientes que reciben una única dosis diaria no es específica de los sujetos con IC.

Comunidad clínica

Los pacientes de clínicas de IC de la comunidad son casi siempre mayores, tienen más comorbilidades y es menos común que sean evaluados por especialistas en IC. La edad avanzada y la presencia de comorbilidades son claros factores que llevan a la subutilización de los betabloqueantes dentro y fuera del hospital. Para solucionar este problema podrían estandarizarse los protocolos de titulación en todos los lugares. La estandarización de la atención para alcanzar la dosis óptima puede mejorar las tasas de la terapia, el porcentaje de pacientes que alcanzan el objetivo de la dosis y reducir las tasas de internación por IC en pacientes de la comunidad.

Caracterización del carvedilol

Química

El carvedilol es un antagonista de los receptores beta1, beta2 y alfa1 de tercera generación. El bloqueo adrenérgico general determina la mejoría de la función miocárdica y la atenuación (o reversión) de la remodelación adversa, y reduce la resistencia vascular periférica.

Farmacología

Los betabloqueantes tradicionales antagonizan, ya sea los adrenorreceptores beta1 o los receptores beta1 y beta2. La selectividad por los receptores beta 1 depende de la dosis. Las dosis altas de agentes selectivos beta 1 pueden derivar en la unión inespecífica a los receptores beta 2. Los betabloqueantes tradicionales ejercen sus efectos cardíacos al inhibir la unión de la norepinefrina a los receptores betaadrenérgicos, con la consecuente disminución de la frecuencia cardíaca y la contractilidad. El gasto cardíaco reducido disminuye la PA sin afectar la resistencia vascular sistémica. El corazón insuficiente aumenta la expresión de los receptores beta2 y alfa1. El carvedilol tiene más afinidad que el metoprolol por los receptores beta1 y, además, al bloquear los receptores beta2, evita las arritmias y, en consecuencia, la muerte súbita cardíaca. Al bloquear también los receptores alfa1 reduce el potencial de arritmias, disminuye la resistencia vascular periférica, mejora el perfil lipídico, disminuye los triglicéridos y mejora el flujo circulatorio renal.

El carvedilol no sólo carece de actividad simpaticomimética intrínseca sino que también bloquea la actividad betaadrenérgica de manera más completa que los betabloqueantes tradicionales. Se ha formulado la hipótesis de que los beneficios clínicos del carvedilol pueden atribuirse a sus propiedades auxiliares, es decir, antioxidantes, antiarrítmicas, antiapoptóticas y antiproliferativas. Está demostrado que el carvedilol también tiene propiedades antiinflamatorias. La inflamación contribuye a la patogenia y a la progresión de la IC y la aterosclerosis. En los pacientes con HTA y diabetes, reduce los marcadores inflamatorios como la proteína C reactiva y la proteína quimiotáctica-1 de los monocitos.

Farmacocinética y farmacodinámica

En un estudio realizado en pacientes hipertensos se demostró que el carvedilol de LI y el de LC presentan igual frecuencia cardíaca inducida por el ejercicio en un período de 24 horas y un idéntico efecto bloqueante sobre los receptores beta1 al final del intervalo de la dosis. La biodisponibilidad del carvedilol de LC es del 85% de la de la formulación de LI y se ve afectado por los alimentos.

Ventajas del carvedilol sobre otros betabloqueantes

Los estudios recientes cuestionan la eficacia de los betabloqueantes tradicionales. El atenolol se prescribe con frecuencia en los pacientes hipertensos con enfermedad coronaria concomitante porque reduce de manera eficaz la PA; sin embargo, según un metanálisis de 4 estudios, no mejora la IC ni la mortalidad a largo plazo. A pesar de su eficacia, no sería el betabloqueante ideal para un paciente hipertenso.

El carvedilol no ocasiona los efectos metabólicos negativos sobre los hidratos de carbono y los lípidos de los betabloqueantes tradicionales y está demostrado que reduce la mortalidad por cualquier causa. Estos efectos beneficiosos fueron comprobados por el estudio GEMINI, que comparó el tratamiento con carvedilol y metoprolol en 1 235 pacientes con HTA y diabetes tipo 2. Este estudio probó que la decisión de administrar un betabloqueante tradicional o de tercera generación, como el carvedilol, puede tener consecuencias importantes en el tratamiento de la glucemia y en el perfil de riesgo cardiovascular en pacientes con HTA y diabetes.

En el estudio MERIT-HF, que evaluó el papel del bloqueo beta en pacientes con diabetes e IC, se observó que el riesgo de internación era 76% mayor en los pacientes diabéticos que en los no diabéticos. El metoprolol redujo el riesgo de internación por IC en los primeros y en los segundos un 37% y un 35%, respectivamente. Los estudios CIBIS-II y COPERNICUS mostraron similares efectos sobre la supervivencia.

Los betabloqueantes vasodilatadores como el carvedilol podrían mejorar la función renal en pacientes con HTA. En un estudio a largo plazo sobre el carvedilol en pacientes con HTA esencial, se incrementó el flujo circulatorio renal y disminuyó la resistencia periférica.

Seguridad y tolerancia

Carvedilol de LI

Múltiples estudios clínicos refutan las percepciones erróneas sobre la tolerabilidad de los betabloqueantes al establecer que el tratamiento con carvedilol es muy tolerable. El estudio COPERNICUS demostró que menor cantidad de pacientes tratados con carvedilol (12.6%) en comparación con placebo (15.9%) requirieron la suspensión permanente del tratamiento por efectos adversos que excluían la muerte (p = 0.026).

En el pasaje de la fase a doble ciego a la fase abierta del estudio COMET, los pacientes que cambiaron de carvedilol a metoprolol tuvieron mayor frecuencia de eventos de IC grave que quienes realizaron el cambio inverso.

Carvedilol de LC

De manera similar al carvedilol de LI, el carvedilol de LC fue bien tolerado en los estudios clínicos realizados en pacientes con HTA y en todos los que presentaban disfunción ventricular izquierda. El perfil favorable de eventos adversos del carvedilol de LC indica que los pacientes pueden cambiar con seguridad a la formulación desde el tratamiento con dos dosis diarias a la formulación de una única dosis.

Evidencia clínica

Estudios completados

La mayoría de los estudios clínicos se realizaron con el carvedilol de LI, a pesar de que muchos estudios de bioequivalencia y eficacia incluyeron el carvedilol de LC.

Hipertensión

La eficacia del carvedilol de LC como antihipertensivo se determinó en un estudio clínico con pacientes con HTA esencial. El autor observó una reducción de la PA diastólica con respecto al valor basal de -4.03, -7.56 y -9.19 mm Hg en los pacientes tratados con carvedilol en dosis de 20, 40 y 80 mg, respectivamente (p < 0.001).

Disfunción ventricular izquierda posterior al infarto

El carvedilol es el único betabloqueante aprobado en los EE.UU. con eficacia probada en todas las etapas de la disfunción ventricular izquierda (DVI). En el estudio COPERNICUS redujo el riesgo total de muerte (23%; p = 0.031), el riesgo de muerte súbita (26%; p = 0.098) y el riesgo de reinfarto (40%; p = 0.01) en la población general durante un seguimiento de 1.3 año.

IC

El carvedilol de LI mostró mejorar la función sistólica ventricular izquierda (FSVI) en los pacientes con IC crónica de etiología isquémica y no isquémica. El tratamiento con carvedilol redujo de manera significativa la frecuencia de mortalidad por cualquier causa, el riesgo de reinternación, la muerte súbita y la progresión de la enfermedad en pacientes con IC sintomática de causa isquémica y no isquémica.

El estudio US Carvedilol Heart Failure Program comparó el carvedilol con placebo en 1 094 pacientes con distintos grados de IC congestiva por hasta 12 meses. La mortalidad disminuyó un 65% con el carvedilol en comparación con el placebo (p < 0.001), lo que motivó la finalización prematura del estudio.

En el estudio COPERNICUS, el carvedilol redujo el riesgo de mortalidad (35%; p= 0.0014) y de muerte o internación (24%; p < 0.001) luego de un promedio de 10.4 meses de tratamiento.

Otro estudio, el COMET, comparó el carvedilol con el metoprolol en 3 029 pacientes con IC y FSVI ≤ 35% (de causa isquémica o no isquémica). El tratamiento con carvedilol se asoció con una reducción del 17% de la mortalidad por cualquier causa (p = 0.0017), de 20% del número de muertes de causa cardiovascular (p = 0.0004), de 67% del riesgo de ACV (p = 0.0006) y de 30% del riesgo de IAM mortal y no mortal (p = 0.04) respecto del metoprolol luego de un seguimiento de 5 años.

Esta información prueba la eficacia del carvedilol de LC y apoya los estudios anteriores sobre la eficacia y la seguridad del carvedilol de LI en la HTA. Al igual que el carvedilol de LI, la formulación LC está indicada en el tratamiento de la HTA, la DVI posterior al infarto y la IC de cualquier grado.

Estudios en desarrollo

El estudio COMPARE investigó la eficacia del carvedilol de LC y la del carvedilol de LI. Algunos resultados preliminares recién publicados informaron que ambas formulaciones son igualmente eficaces para mejorar la FSVI en pacientes con IC de cualquier grado con FSVI de 40%.

Otro estudio, el CASPER, comparó la adhesión al tratamiento en pacientes que recibían tanto carvedilol de LI como de LC. Una vez más, los resultados preliminares sugieren que la adhesión con la única dosis diaria es similar a la de las 2 dosis diarias (88% contra 89%), posiblemente porque la adhesión con las dos dosis diarias en el estudio es mayor que en la práctica clínica.

Se están llevando a cabo dos estudios, el CLEVER y el LIPIDS, que evalúan marcadores indirectos de ECV en pacientes con HTA.

Conclusión

El autor opina que el carvedilol es altamente eficaz para reducir la morbimortalidad en pacientes con DVI, incluidos los pacientes con síntomas de IC o no posteriores al infarto, y aquellos con IC de cualquier grado. Como la mayoría de los estudios clínicos fueron realizados con la formulación de carvedilol de LI con dos dosis diarias, consideran que la adhesión terapéutica disminuye en formulaciones con más de una dosis diaria.

Panorama a 5 años

Los cambios recientes en las normas británicas y europeas no recomiendan los betabloqueantes como fármacos de primera línea en el tratamiento de los pacientes con HTA y múltiples factores de riesgo. El bloqueo adrenérgico global, los efectos metabólicos favorables, la excelente tolerancia y la probada superioridad del carvedilol sobre los antagonistas beta₁ selectivos tradicionales en múltiples estudios transforman potencialmente al carvedilol en el agente de elección para el tratamiento de la ECV, incluida la HTA. A diferencia de los betabloqueantes tradicionales, el carvedilol de LC presenta como ventaja la alta eficacia, seguridad y tolerancia para el tratamiento de pacientes hipertensos con comorbilidades, pacientes con o sin DVI posterior al infarto y pacientes con IC.

El papel fundamental de los estudios basados en la evidencia sobre el tratamiento de la ECV no puede ser exagerado. Se han diseñado algoritmos para el cambio de un betabloqueante no basado en la evidencia a carvedilol. Estos se adaptan fácilmente a los pacientes con IC en tratamiento con un betabloqueante que deben cambiar a carvedilol de LC aproximadamente 12 horas después de la última dosis de la medicación que consumen.

El autor sugiere que el próximo paso lógico en el tratamiento de los pacientes con HTA en alto riesgo de presentar IC crónica es el desarrollo de un comprimido con una combinación fija de IECA y carvedilol de LC. Esto se debe a que ambos fármacos son de indicación clase I para el tratamiento de pacientes con IC, enfermedad coronaria, posinfarto, diabetes e HTA. El tratamiento combinado constituye una alternativa para reducir la carga de pastillas en pacientes con IC o ECV, con comorbilidades o sin ellas. Además, los médicos deben elegir fármacos de cuya eficacia no sólo haya pruebas convincentes, sino que estén indicados y que provoquen la menor cantidad de efectos adversos. La riqueza de los estudios clínicos con carvedilol apoya su utilidad dentro del espectro de la ECV. El reciente agregado de un tratamiento con carvedilol de LC con una sola dosis diaria y un IECA de acción prolongada aporta los potenciales tratamientos basados en la evidencia, recomendados por las normas, capaces de prolongar la supervivencia en forma de convenientes formulaciones de una sola dosis diaria.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Clínica Médica