Eficacia de la Ceftriaxona o el Meropenem en el Tratamiento Inicial de la Enfermedad de Whipple

• AUTOR :Feurle G, Junga N, Marth T
• TITULO ORIGINAL :Efficacy of Ceftriaxone or Meropenem as Initial Therapies in Whipple’s Disease
• CITA :Gastroenterology 138(2):478-486, Feb 2010
• MICRO : Se describe un ensayo clínico que evaluó la eficacia de los antibióticos ceftriaxona y meropenem en el tratamiento de la enfermedad de Whipple. Ambos fármacos lograron altas tasas de remisión durante períodos prolongados.

Introducción y objetivos

La enfermedad de Whipple es una infección crónica causada por el actinomiceto Tropheryma whipplei. Se manifiesta clínicamente como un síndrome de inflamación crónica, constituido por artritis, síndrome de malabsorción con diarrea o esteatorrea, pérdida de peso y, con menor frecuencia, serositis y linfadenopatías. Puede afectar también al sistema nervioso central (SNC), en cuyo caso se observan alteraciones cognitivas, parálisis supranuclear de la mirada y mioclonus. En ocasiones, también se puede presentar como una endocarditis con hemocultivos negativos.

Los autores señalan que no existen datos de carácter prospectivo que determinen cuál es el antibiótico de elección para el tratamiento de esta afección. Por otro lado, enumeran algunas series retrospectivas que evaluaron la eficacia del tratamiento con tetraciclinas, penicilina, estreptomicina y trimetroprima-sulfametoxazol (TMS), en las que se demostró que estos agentes fueron incapaces de inducir remisión de la enfermedad en el 11% al 30% de los pacientes, y que del 7% al 31% sufrieron una recaída luego de haber logrado una respuesta inicial. Como objetivo principal del estudio los investigadores se propusieron mejorar la información disponible al respecto mediante la obtención de datos surgidos de un estudio prospectivo. A tal fin, iniciaron un ensayo clínico controlado y aleatorizado para investigar la eficacia de dos antibióticos bactericidas con capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica (BHE).

Métodos

Diseño del estudio

En el momento en que se diseñó el estudio, T. whipplei no se podía cultivar in vitro. Por ello, la selección de los antibióticos fue realizada sobre la base de la sensibilidad antibiótica de otros actinomicetos relacionados filogenéticamente.

El ensayo fue abierto y prospectivo y comparó la administración de 2 g de ceftriaxona una vez al día con la de 1 g de meropenem 3 veces al día, ambos suministrados como infusión intravenosa (IV) por un período de 14 días. Posteriormente, los dos tratamientos fueron seguidos de la administración por vía oral (VO) de TMS 160/800 mg durante 12 meses. El plazo de seguimiento que estipularon fue de 3 años; durante ese período los pacientes fueron citados a controles clínicos y sometidos a endoscopias y biopsias intestinales.

Se preseleccionaron todos los pacientes provenientes de Europa central con diagnóstico de enfermedad de Whipple que consultaron en el centro de referencia donde se desarrolló el ensayo, en Neuwied (Alemania) y que no habían recibido tratamiento.

Procedimientos del estudio

Los sujetos reclutados se distribuyeron en forma aleatoria en dos bloques. Se tomaron muestras de sangre y de líquido cefalorraquídeo (LCR) obtenido por punción lumbar (PL). En este último fluido se investigó la presencia de ADN del actinomiceto mediante la reacción en cadena de polimerasa (PCR). Los casos positivos tenían indicación de repetir la prueba a los 6 y 36 meses. Además, el LCR fue sometido al análisis citológico. Para la realización de las biopsias de intestino delgado y los controles clínicos y de laboratorio, los pacientes fueron citados en los meses 6, 12, 24 y 36. La adhesión al tratamiento por VO fue corroborada a los 3, 6 y 12 meses por el médico tratante.

El criterio principal de valoración se definió como un índice que combinó los datos histológicos, clínicos y de laboratorio. Frente a la normalización de los hallazgos histopatológicos previos se presumió la remisión clínica y de laboratorio. Los expertos recuerdan que el éxito del tratamiento se caracteriza por una disminución progresiva de las granulaciones citoplasmáticas de los macrófagos tipo 1 teñidos con ácido periódico de Schiff (PAS), mientras que la transición del predominio del subtipo 1 al 3 indica inicio de remisión histológica, y la desaparición del subtipo 1 indica erradicación del actinomiceto. El criterio secundario de valoración fue el conjunto de los datos prospectivos clínicos y de laboratorio.

Análisis estadístico

El criterio principal compuesto de valoración del estudio se compasró entre los dos grupos aplicando la prueba exacta de Fisher, los intervalos de confianza y las odds ratios. Se empleó el método de Kaplan-Meier para estimar el tiempo necesario para alcanzar la remisión histológica. Las curvas de supervivencia fueron comparadas mediante la prueba de log-rank.

Resultados

En el período comprendido entre enero de 1999 y julio de 2006 fueron preseleccionados 42 pacientes con diagnóstico presuntivo de enfermedad de Whipple que no habían recibido tratamiento. De ellos, sólo 40 formaron parte del ensayo y fueron repartidos en forma aleatoria en dos grupos; 20 recibieron ceftriaxona y los otros 20, meropenem.

Medición del criterio principal de valoración

Todos los pacientes alcanzaron una remisión incipiente, tanto clínica como de laboratorio, a los 3 meses del seguimiento. Se observó que la respuesta histológica intestinal -demostrada por la tinción con PAS y por la microscopia óptica del tejido mucoso obtenido por biopsia- fue más rápida en el grupo de los tratados con ceftriaxona en comparación con los que recibían meropenem. Luego de 12 meses, los macrófagos PAS positivos de la mucosa intestinal de todos los pacientes mostraron regresión del subtipo 1 al subtipo 3.

Los autores reconocen que si bien se produjeron 2 muertes, al momento de producirse los decesos ninguno de esos enfermos presentaba signos de enfermedad activa.

Aseguran que al mes 40 del seguimiento, momento en el que se efectuó la última endoscopia, la remisión clínica, analítica e histológica se mantenía en todos los pacientes.

Como se mencionó anteriormente, se obtuvieron muestras de LCR para analizar la presencia de T. whipplei mediante PCR (n = 26). De las 26 muestras, 10 fueron positivas al inicio del estudio. Seis meses después del tratamiento, se verificó que en todos esos enfermos se había eliminado la infección. Sin embargo, a los 36 meses, ante una nueva evaluación, un paciente que había recibido ceftriaxona obtuvo un resultado positivo. A pesar de haberle administrado meropenem el sujeto no logró eliminar la enfermedad y fue considerado resistente a estos 2 tratamientos. En este caso, se pasó a otro régimen terapéutico que le permitió erradicar la infección.

El odds ratio para el criterio principal de valoración tras un seguimiento de 3 años fue de 0.95 y el intervalo de confianza del 95% fue de 0.005 a 16.29 (p = 1.0).

Criterios secundarios de valoración

Al inicio del estudio, los investigadores no observaron macrófagos PAS positivos en las 3 biopsias duodenales disponibles. Por otra parte, la citología del LCR fue positiva en un solo caso de los 10 positivos determinados por PCR. Por ello, los autores destacan que la PCR fue significativamente más sensible que la citología para detectar el compromiso neurológico. Además, puntualizan que no hubo una correlación significativa entre los síntomas neurológicos y la presencia de infección en el LCR.

Efectos adversos

Las causas de los 2 fallecimientos anteriormente mencionados no fueron consideradas secundarias a la enfermedad de Whipple, puesto que ambos individuos se encontraban en remisión al momento de su muerte. Por otro lado, un paciente sufrió colecistitis aguda en el transcurso del tratamiento con ceftriaxona y le practicaron una colecistectomía. Aunque los autores admiten que no pueden excluir que el cuadro se haya suscitado por el antibiótico, en la evaluación histológica la vesícula de ese sujeto tenía densas infiltraciones de macrófagos PAS positivos en sus paredes.

Discusión

Los autores llevaron a cabo este ensayo clínico prospectivo para evaluar el tratamiento inicial de la enfermedad de Whipple. Este demostró que la terapia IV con ceftriaxona o meropenem seguida del tratamiento por VO con TMS durante 12 meses indujo remisión en todos los pacientes, a excepción de un solo sujeto asintomático en quien la PCR del LCR volvió a ser positiva 3 años después de un tratamiento antibiótico inicial exitoso. Los autores indican que hasta el momento de la redacción del trabajo, el período mínimo de remisión fue de 7 años y el máximo de 10 años.

Los investigadores se preguntan por qué existieron tantas diferencias en términos de efectividad de los tratamientos cuando compararon sus resultados con los de otras investigaciones. Al respecto, plantean que quizás esto se deba a que en los demás estudios, las pautas de tratamiento fueron más flexibles y no fue constatada la adhesión de los pacientes.

Reconocen que queda pendiente dilucidar hasta qué punto es posible erradicar la infección del SNC mediante la aplicación de estos 2 fármacos antibacterianos. Además, destacan que debido a la falta de correlación entre las manifestaciones clínico-neurológicas y la presencia de infección en el sistema nervioso, se debería efectuar una PL para el análisis del LCR mediante PCR a todo paciente con diagnóstico o presunción de enfermedad de Whipple.

Según los autores, el ensayo no tuvo el poder necesario para evaluar las diferencias de eficacia entre los 2 antimicrobianos empleados, y si bien observaron que ambos presentaron una elevada eficacia, la ceftriaxona resulta más económica y se aplica una vez al día.

Luego de una mediana de seguimiento de 89 meses, los investigadores concluyeron señalando que la enfermedad de Whipple fue virtualmente curada en todos los pacientes.

Especialidad: Bibliografía - Infectología