Utilidad de los Nuevos Antiepilépticos para el Tratamiento de la Población Pediátrica

• AUTOR : Macleod S, Appleton R
• TITULO ORIGINAL : The New Antiepileptic Drugs
• CITA : Archives of Disease in Childhood. Education and Practice Edition 92(6):182-188, Dic 2007
• MICRO : Existen numerosos nuevos anticonvulsivos disponibles para el tratamiento de los pacientes epilépticos, que presentan ventajas frente a los agentes más antiguos en términos farmacocinéticos, farmacodinámicos y de tolerabilidad.

 

Introducción y objetivos

La incidencia anual de epilepsia en la población pediátrica se aproxima a 60/100 000. El tratamiento de los pacientes epilépticos tiene como objetivo lograr la ausencia de crisis convulsivas. Desafortunadamente, hasta el 30% de los niños epilépticos no responde al tratamiento. En general, las drogas disponibles son efectivas ante la presencia de crisis tónico-clónicas pero no tienen efectos sobre la causa subyacente del cuadro convulsivo. De acuerdo con lo antedicho, resulta necesario contar con agentes nuevos que actúen en alguna medida sobre la patogénesis del trastorno.

Si bien a principios de la década de 1980 existían unas ocho drogas para el tratamiento de los pacientes epilépticos, a fines de dicha década se introdujeron al mercado otros agentes. Estos nuevos fármacos pueden resultar más seguros y efectivos inclusive en la población pediátrica, aunque su empleo puede ser complicado y requiere la comprensión de su mecanismo de acción y de sus perfiles de seguridad y de efectividad. De hecho, algunas drogas pueden empeorar ciertas formas de epilepsia y su combinación no siempre resulta segura. El objetivo del presente estudio fue evaluar las propiedades de los agentes antiepilépticos más nuevos.

Fundamentos del tratamiento de los niños epilépticos

El primer paso para administrar el tratamiento antiepiléptico correcto es corroborar el diagnóstico de epilepsia e identificar el tipo de crisis y síndrome que sufre el paciente. A continuación debe evaluarse la existencia de una causa subyacente al cuadro clínico. El diagnóstico correcto es fundamental para guiar la elección de la droga a administrar y discutir el pronóstico del niño en términos de control de las crisis y evolución cognitiva y madurativa.

De acuerdo con lo sugerido por la International League Against Epilepsy, el diagnóstico de los pacientes epilépticos debe incluir la consideración de las manifestaciones clínicas durante las crisis, el tipo de crisis y de síndrome, la etiología subyacente y los trastornos asociados con el cuadro. Esto permitirá administrar las drogas de un modo racional. Una vez corroborado el diagnóstico debe evaluarse el momento de inicio del tratamiento.

Es necesario considerar que existen síndromes epilépticos benignos idiopáticos de la infancia que se asocian con un número limitado de crisis como la epilepsia parcial benigna con espigas centrotemporales o las crisis aisladas de la adolescencia que pueden no requerir un tratamiento farmacológico. No obstante, la mayoría de los niños epilépticos sufren crisis recurrentes y necesitan recibir anticonvulsivos. La elección de la droga a administrar no es simple y debe efectuarse junto a los pacientes y sus cuidadores con el fin de que comprendan los objetivos y las características del tratamiento.

Elección de la droga antiepiléptica

A la hora de elegir el fármaco a administrar resulta necesario considerar determinadas cuestiones. En primer lugar, la droga debe ser efectiva y permitir la supresión total de las crisis, aunque en algunos casos muy graves puede resultar adecuada la disminución de su frecuencia. Además, el efecto de la droga debe ser rápido y duradero. Se recomienda escoger agentes con un amplio espectro de acción ya que de este modo se disminuirá la posibilidad de efectos adversos en pacientes con diferentes tipos de crisis. En cuanto a las propiedades farmacocinéticas de la droga, deben preferirse los agentes que se absorban rápido y sufran un metabolismo hepático mínimo. También es preferible administrar drogas con un perfil farmacocinético lineal que se excreten por vía renal. Respecto del perfil farmacodinámico, resulta importante considerar la influencia de las sustancias sobre las enzimas hepáticas para minimizar las interacciones con otros fármacos.

Una cuestión importante cuando deba elegirse la droga a administrar es su facilidad de empleo. Es preferible escoger agentes que puedan administrarse en pocas dosis diarias para evitar que el niño sea responsable de la toma durante la jornada escolar. Asimismo, existen formulaciones más fáciles de administrar a los niños que pueden mezclarse con alimentos o disolverse en líquidos como el vigabatrín. El fármaco elegido debe tener un mecanismo de acción efectivo y ser seguro. También se recomienda tener en cuenta el perfil de efectos adversos de las drogas. Los anticonvulsivos más antiguos tienen efectos adversos que pueden resultar problemáticos, especialmente cuando afectan la apariencia física. Por ejemplo, la fenitoína provoca hirsutismo e hiperplasia gingival y el valproato de sodio genera aumento ponderal. Debe considerarse que el tratamiento con anticonvulsivos puede resultar teratogénico o provocar reacciones idiosincrásicas como la hepatotoxicidad inducida por el valproato.

El tratamiento con agentes antiepilépticos puede afectar el desempeño cognitivo y el aprendizaje. Esto es especialmente importante en niños en edad escolar y se observa al administrar drogas de acción gabaérgica, entre otras. Son necesarios estudios adicionales que permitan identificar el efecto de los agentes más nuevos sobre el desempeño cognitivo de los niños. Además, debe considerarse que en el Reino Unido el felbamato y el vigabatrín son prescritos con una frecuencia muy escasa debido a que provocan anemia aplásica y reducción del campo visual, respectivamente. Dado que ninguna de las drogas disponibles cumple con todas las características mencionadas, debe efectuarse un análisis del riesgo y el beneficio asociado con la administración de cada agente. No obstante, las drogas más nuevas presentan ventajas en comparación con los agentes más antiguos en términos de seguridad y tolerabilidad.

Anticonvulsivos de segunda generación

Vigabatrín

El vigabatrín es un inhibidor irreversible de la enzima GABA aminotransferasa que aumenta la concentración presináptica de GABA. Su empleo se limita principalmente a los espasmos infantiles y a las crisis parciales refractarias. En general es un agente bien tolerado y tiene pocas interacciones con otras drogas antiepilépticas. El fármaco se encuentra disponible en forma de comprimidos y polvo. Esta última formulación puede disolverse en agua y administrarse en forma simple. El vigabatrín es efectivo en pacientes con crisis parciales en presencia o ausencia de generalización secundaria, especialmente cuando existen trastornos estructurales subyacentes como la esclerosis tuberosa. La limitación más importante para su administración es la reducción del campo visual bilateral e irreversible que puede generar su uso prolongado. No obstante, este efecto sería infrecuente y en algunos casos reversible en la población pediátrica. Se recomienda evaluar a los pacientes mediante perimetría de Goldman para detectar este cuadro. Dicha prueba puede ser complicada de aplicar en la población pediátrica ya que requiere la colaboración y el funcionamiento cognitivo adecuado de los pacientes. Por último, debe considerarse que en pacientes con ausencias de inicio juvenil y otras epilepsias idiomáticas, el vigabatrín puede provocar estado epiléptico y exacerbar las crisis mioclónicas. Por lo tanto, es fundamental conocer el cuadro clínico y las características de la droga antes de su administración.

Lamotrigina

La lamotrigina es un anticonvulsivo de amplio espectro que inhibe los canales de sodio activados por voltaje. También se postuló su acción inhibitoria sobre los canales de calcio. Esto resulta en la limitación de la liberación de glutamato y otros neurotransmisores excitatorios. Su amplio espectro de acción permite administrarlo a niños con epilepsia parcial o generalizada. Además, la droga es bien tolerada, no afecta significativamente el desempeño cognitivo y conductual de los pacientes y puede combinarse con ácido valproico o etosuximida. La dosis debe aumentarse de manera paulatina debido al riesgo de erupciones y síndrome de Stevens-Johnson relacionado con la hipersensibilidad a la droga. Dicho efecto adverso es idiosincrásico y afecta entre 4% y el 7% de los pacientes pediátricos. Su frecuencia aumenta ante el empleo concomitante de valproato ya que este inhibe el metabolismo de la lamotrigina. Por último, el fármaco puede aumentar la frecuencia de crisis mioclónicas en pacientes con síndrome de Dravet o epilepsia mioclónica juvenil.

Gabapentín

El gabapentín es un análogo del GABA cuyo empleo se encuentra autorizado en caso de epilepsia parcial con generalización secundaria o sin ella. Entre las ventajas se menciona que su unión a las proteínas plasmáticas es insignificante y que se excreta sin cambios por vía urinaria sin interferir con el metabolismo de otras drogas. Sus efectos adversos son infrecuentes e incluyen somnolencia, mareos y ataxia. En pacientes con trastornos conductuales y de aprendizaje que reciben gabapentín pueden observarse trastornos como la hiperactividad y la agresividad. La desventaja del fármaco es que debe administrarse tres veces por día. Además, no es de utilidad para el tratamiento de los pacientes con epilepsia focal. En la actualidad, la droga es empleada principalmente para el tratamiento de los pacientes con dolor neuropático.

Topiramato

El topiramato puede emplearse en niños de 2 años en adelante. Es un anticonvulsivo de amplio espectro cuyo mecanismo de acción incluye el antagonismo de la neurotransmisión glutamatérgica, la potenciación de la neurotransmisión gabaérgica y el bloqueo de los canales de sodio dependientes de voltaje, entre otros efectos. Según lo informado, la droga es útil para el tratamiento de los pacientes con crisis parciales, tónico-clónicas generalizadas y mioclónicas. En cambio, no resulta efectivo en caso de ausencias. También se informó su efectividad en pacientes con encefalopatías epilépticas graves, aunque la información al respecto es limitada. Los efectos adversos más frecuentes del topiramato son los trastornos conductuales y la anorexia. En general, dichos efectos se observan durante las primeras etapas del tratamiento y pueden ser dependientes de la droga o idiosincrásicos. Su persistencia puede requerir la suspensión del tratamiento. Otros efectos adversos relacionados con el empleo de topiramato son los trastornos del sueño y del lenguaje y las cefaleas. Por último, la droga puede provocar litiasis renal y glaucoma principalmente en pacientes adultos.

Levetiracetam

El levetiracetam estimula la liberación de neurotransmisores inhibitorios como el GABA al unirse a las vesículas sinápticas. Su espectro de acción es amplio y se propuso que previene la epileptogénesis. Por lo tanto, la droga podría modificar la patogénesis de la epilepsia y tendría efectos neuroprotectores. Su empleo se encuentra autorizado como complemento del tratamiento de los pacientes mayores de 4 años con diagnóstico de epilepsia parcial. También se aprobó para tratar a los pacientes de 12 años en adelante que sufren epilepsia mioclónica juvenil, entre otros cuadros. El fármaco se encuentra disponible en comprimidos y en formulaciones líquidas. Además, existe una formulación para ser empleada por vía intravenosa ante la imposibilidad de su administración oral. Dicha formulación podría ser útil en caso de estado epiléptico, entre otros cuadros. En general, el levetiracetam es efectivo desde el inicio del tratamiento, la dosis puede titularse en forma rápida y no interactúa con otros anticonvulsivos. Por último, tiene un perfil adecuado de tolerabilidad y sus efectos adversos más frecuentes son la somnolencia, la agresividad y las cefaleas.

Oxcarbazepina

La oxcarbazepina bloquea los canales de calcio dependientes de voltaje. Esto resulta en la inhibición de la liberación de neurotransmisores excitatorios. Asimismo, bloquea los canales de sodio dependientes de voltaje. Su administración como monoterapia o en combinación con otras drogas se encuentra aprobada para el tratamiento de los niños de 6 años en adelante que presentan epilepsias focales. El fármaco se relaciona estructuralmente con la carbamazepina pero no es metabolizada por el sistema enzimático citocromo P450 y no tiene efectos de inducción enzimática. Sus niveles plasmáticos se reducen ante la administración concomitante de fenitoína. No obstante, no presenta interacciones significativas con otros anticonvulsivos. Entre los efectos adversos más frecuentes de la oxcarbazepina se incluyen la somnolencia, los mareos, la ataxia y la diplopía. También pueden observarse erupciones cutáneas y cuadros más graves como el síndrome de Stevens-Johnson, la agranulocitosis y la pancitopenia.

Pregabalina

La pregabalina es un análogo del GABA cuyo mecanismo de acción no se conoce con exactitud. No obstante, se cree que disminuye la liberación de neurotransmisores excitatorios mediante su unión a los canales de calcio accionados por voltaje. Su administración se encuentra aprobada como complemento del tratamiento de los pacientes de 18 años o más que presentan crisis focales refractarias con generalización secundaria o sin ella. El empleo de pregabalina en sujetos con epilepsia generalizada se ve limitado por la posibilidad de empeoramiento de las crisis mioclónicas. Aún no existe información sobre su uso en la población pediátrica. Tampoco se conocen interacciones entre la pregabalina y otros agentes anticonvulsivos. La droga es excretada sin cambios por la orina. Entre sus efectos adversos más frecuentes se incluye la somnolencia y el aumento de peso.

Zonisamida

La zonisamida es una sulfonamida; su mecanismo de acción involucra el bloqueo de los canales de sodio, la inhibición de la transmisión glutamatérgica y la disminución de las corrientes de los canales de calcio dependientes de voltaje. Su empleo se encuentra aprobado en pacientes de 18 años en adelante con crisis focales en presencia o ausencia de generalización secundaria. Se sugiere que la zonisamida es efectiva en niños y adultos con cuadros como el síndrome de West o Lennox-Gastaut. La información sobre su utilidad en caso de ausencias refractarias asociadas con la epilepsia idiopática generalizada es escasa. El metabolismo de la zonisamida tiene lugar en el hígado y aumenta en presencia de inducción enzimática. Esto puede observarse ante la administración concomitante de carbamazepina y otras drogas. Se estima que hasta el 36% de los pacientes presentan efectos adversos significativos como la sedación, la somnolencia, la fatiga y la irritabilidad. El tratamiento a largo plazo puede provocar nefrolitiasis debido a la inhibición de la anhidrasa carbónica. No obstante, dicho cuadro es infrecuente en la población pediátrica.

Estiripentol

El estiripentol es un anticonvulsivo cuyo mecanismo de acción es poco claro, aunque se postula que estimula la neurotransmisión gabaérgica. La droga inhibe algunas isoenzimas del sistema enzimático citocromo P450 y, en consecuencia, disminuye la degradación de otros anticonvulsivos. Su empleo se indica en pacientes con epilepsia focal y epilepsia mioclónica grave de la infancia. Los efectos adversos del estiripentol son frecuentes e involucran la aparición de somnolencia, ataxia, diplopía e hipotonía, principalmente cuando se administra en forma concomitante con otros anticonvulsivos. El estiripentol también puede provocar anorexia y disminución ponderal.

Anticonvulsivos más antiguos

A principios del siglo XX las sales de bromuro fueron reemplazadas rápidamente por la fenitoína y el fenobarbital. No obstante, se sugirió su eficacia para el tratamiento de pacientes con crisis tónico-clónicas generalizadas o epilepsia parcial maligna de la infancia. Debe considerarse que su administración se asocia con la aparición frecuente de efectos adversos que limitan su empleo y requieren un monitoreo estricto. El sultiamo es un inhibidor central de la anhidrasa carbónica cuyo empleo fue abandonado debido a la aparición de toxicidad. Dicho cuadro se caracteriza por la aparición de hiperpnea, disnea, incoordinación y, en los casos más graves, psicosis. No obstante, se informó la utilidad del sultiamo para el tratamiento de los pacientes con epilepsia parcial benigna con espigas rolándicas, síndrome de Doode, ausencias refractarias y estado epiléptico.

Perspectivas futuras

En la actualidad existen en estudio anticonvulsivos cuyo mecanismo de acción se relaciona con el observado en drogas preexistentes. Por ejemplo, la remacemida, la rufinamida y la valrocemida son agentes en estudio con un perfil de acción similar al del ácido valproico. Asimismo, se investigan drogas con mecanismos de acción completamente nuevos como la lacosamida. El interés actual se vincula principalmente con la obtención de agentes que modifiquen la patogénesis de la enfermedad o tengan efectos preventivos o neuroprotectores.

Conclusión

Existen numerosos anticonvulsivos nuevos disponibles para el tratamiento de los pacientes epilépticos, que presentan ventajas frente a los agentes más antiguos en términos farmacocinéticos, farmacodinámicos y de tolerabilidad. No obstante, aún se observan epilepsias refractarias en uno de cada 3 a 4 pacientes pediátricos. Esto indica la necesidad de continuar las investigaciones destinadas a esclarecer el perfil de eficacia de los nuevos fármacos. Resulta necesario contar con agentes que brinden ventajas en comparación con las drogas más antiguas.

Especialidad: Bibliografía - Neurología - Pediatría