Afirman que la Darifenacina no se Asocia con Prolongación del Intervalo QTc

• AUTOR:Serra D, Affrime M, Wang Y y colaboradores
• TITULO ORIGINAL:QT and QTc Interval with Standard and Supratherapeutic Doses of Darifenacin, a Muscarinic M3 Selective Receptor Antagonist for the Treatment of Overactive Bladder
• CITA: Journal of Clinical Pharmacology 45(9):1038-1047, Sep 2005
• MICRO: La darifenacina, un antagonista selectivo del receptor muscarínico M3 empleado en el tratamiento de la hiperactividad vesical, no prolonga el intervalo QTc del electrocardiograma, por lo cual parece una alternativa terapéutica segura desde el punto de vista cardiovascular en comparación con otros anticolinérgicos.

Introducción

La darifenacina es un fármaco aprobado para el tratamiento de la hiperactividad vesical (HV), una enfermedad crónica cuya prevalencia se incrementa con la edad y afecta al 16% de la población adulta de Estados Unidos y Europa. La seguridad cardiovascular representa una variable importante debido a los efectos antimuscarínicos de los tratamientos de la HV. A diferencia de otros fármacos de este grupo, la darifenacina es un antagonista selectivo del receptor M₃ involucrado en la regulación autonómica de la contracción vesical. En general, los anticolinérgicos ejercen acciones antagonistas sobre los diferentes receptores muscarínicos, por lo cual pueden asociarse con efectos adversos neurológicos o cardíacos, como la taquicardia y las palpitaciones por inhibición de los receptores M₂ en el miocardio. De todos modos, no puede descartarse una acción sobre los canales iónicos, con modificaciones en la cinética de polarización. Las alteraciones en la repolarización pueden ponerse de manifiesto por la prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma (ECG) de superficie. Este intervalo representa la despolarización y repolarización de los ventrículos y su duración se modifica por acción de diversas clases de medicamentos no vinculados entre sí, como la terfenadina, las quinolonas, el droperidol y el cisapride, entre otros. La prolongación del intervalo QT se asocia con la aparición de arritmias graves como la taquicardia ventricular polimorfa o torsades de pointes.

Los autores se propusieron en este ensayo evaluar los efectos sobre el intervalo QT de la administración de darifenacina en voluntarios sanos. Dada la correlación entre la frecuencia cardíaca y este parámetro electrocardiográfico, se aplicaron las fórmulas de ajuste de Fridericia y Bazett, en ese orden de preferencia, para estimar el intervalo QT corregido (QTc).

Pacientes y métodos

Se realizó un estudio aleatorizado con grupos paralelos, de 7 días de duración, que consistió en la administración a voluntarios sanos de una dosis terapéutica (15 mg diarios) o supraterapéutica (75 mg/día) de darifenacina, 400 mg de moxifloxacina, una fluoroquinolona que prolonga el intervalo QT entre 5 y 10 milisegundos y que se utilizó como control positivo, o placebo. Sobre la base de los datos farmacocinéticos disponibles, se estimó que la exposición durante 6 días a la darifenacina se asociaba con un 98% de posibilidades de alcanzar un estado de equilibrio en su distribución.

Se consideraron como criterios de exclusión: el antecedente de enfermedades cardíacas; la presión arterial fuera de la gama de 90-180/50-100 mm Hg; la bradicardia o la taquicardia en reposo; variaciones del peso corporal superiores al 15% de aquél considerado como normal para la talla; alteraciones en el examen físico, el ECG o los análisis habituales de laboratorio.

Los investigadores destacan que la darifenacina se metaboliza por medio de las isoenzimas CYP3A4 y CYP2D6 del sistema enzimático citocromo P450. Debido a la alta tasa de polimorfismo de la CYP2D6 en la población general, se incluyeron participantes tanto con índices elevados como con índices bajos de actividad de esta enzima. A tal fin, los sujetos fueron definidos como metabolizadores lentos o rápidos en función de pruebas de laboratorio específicas para establecer el genotipo y el fenotipo de la expresión de esta enzima.

Se efectuó la estratificación del grupo de estudio de acuerdo con la edad, el sexo y el fenotipo de la CYP2D6. En todos los individuos se obtuvieron muestras de sangre para la determinación de los niveles de darifenacina y moxifloxacina y, con las curvas de concentración/tiempo se obtuvieron la concentración máxima (C_máx), el tiempo necesario para alcanzarla (T_máx) y el área bajo la curva (ABC_0-24). Del mismo modo, se llevaron a cabo ECG con una frecuencia preestablecida. Se registraron los efectos adversos, los signos vitales y los análisis de laboratorio usuales.

Todos los datos reunidos fueron procesados estadísticamente y se estableció como criterio principal de valoración los cambios en el QTc determinado en el T_máx comparados con el promedio inicial. Entre los criterios secundarios se mencionan los cambios del QTc en comparación con el valor inicial y la variación máxima del intervalo QT después de la administración de una dosis con respecto a la determinación inicial.

Resultados

Participaron de este estudio 188 individuos, con el 56% de mujeres (n = 105). El 43% de los pacientes tenían entre 46 y 65 años (n = 80) y la proporción de metabolizadores lentos alcanzó el 17%. Si bien todos los sujetos completaron el estudio, la evaluación de los datos electrocardiográficos se realizó sobre 179 casos debido a la ilegibilidad o pérdida de datos en los restantes 9 participantes. Se destaca que, de los 32 metabolizadores lentos, 17 fueron identificados mediante un protocolo de genotipo, mientras que los restantes 15 con fenotipo compatible presentaban un alelo ausente o bien la asociación entre un alelo nulo y un alelo de actividad reducida. La concordancia entre el genotipo y el fenotipo fue del 91% (172 de 188).

De acuerdo con los expertos, se verificó un estado de equilibrio de las concentraciones de darifenacina hacia el día 3. Después de la administración de este medicamento, los niveles plasmáticos se elevaron levemente con un pico entre las 7 a 10 h. Las diferencias en la exposición a la darifenacina en función del fenotipo de la enzima CYP2D6 fueron menores que las detectadas entre los pacientes que recibieron 15 mg y 75 mg. La exposición promedio a darifenacina fue 1.7 veces más para la dosis de 15 mg y 1.2 veces más para la dosis de 75 mg en los metabolizadores lentos comparados con los rápidos. Como contrapartida, la media de la exposición a la darifenacina entre los sujetos que recibieron 75 mg respecto de quienes fueron tratados con 15 mg fue de 11.3 veces mayor para los metabolizadores rápidos y de 7.8 veces más alta para los metabolizadores lentos. Asimismo, tanto la C_máx como el T_máx observados al día 6 del estudio entre quienes recibieron 75 mg diarios fueron similares para ambos fenotipos de la CYP2D6.

Los autores destacan que no se describieron diferencias en los intervalos QT y QTc relacionados con la administración de darifenacina en el T_máx cuando se la comparó con el placebo (-0.4 y -2.2 milisegundos para las dosis de 15 y 75 mg, respectivamente con la corrección de Fridericia; +2.5 y +2 milisegundos, respectivamente con la corrección de Bazett). Del mismo modo, no se observaron cambios individuales en estos parámetros en relación con los niveles iniciales, con el incremento en la exposición a la darifenacina. Por el contrario, la moxifloxacina se vinculó con un incremento significativo en la duración de los intervalos QT y QTc en el T_máx en relación con el placebo (+11.6 milisegundos con la corrección de Fridericia y +6.4 milisegundos con la corrección de Bazett) y con el aumento en la exposición.

Por otra parte, las dosis administradas de darifenacina no produjeron, en comparación con el placebo, un aumento relevante de las variaciones intrapersonales de los intervalos QT y QTc en distintas determinaciones de ECG. Por el contrario, la utilización de moxifloxacina se asoció con diferencias estadísticamente significativas en este parámetro. Se menciona que estos resultados se verificaron tanto en la población general de estudio como en el subgrupo de metabolizadores lentos.

Además, tanto la darifenacina como el placebo se vincularon con la ausencia de variaciones en el intervalo QTc superiores a los 60 milisegundos con respecto al nivel inicial. Del mismo modo, ninguno de los participantes presentó un intervalo QT o QTc mayor de 500 milisegundos después de la dosis de darifenacina.

Asimismo, sólo en 2 pacientes de sexo femenino se confirmó un intervalo QTc > 450 milisegundos cuando se aplicó la corrección de Fridericia. En cambio, con la aplicación de la fórmula de Bazett se detectó una aparente mayor prevalencia de QTc > 450 milisegundos posterior a la dosis (n = 63), mientras que mediante el ajuste por la corrección de Fridericia el número de casos se redujo a 2. De modo coincidente, se menciona que las variaciones circadianas del intervalo QT y de su corrección con la fórmula de Bazett se asociaron con las correspondientes variaciones de la frecuencia cardíaca, mientras que el intervalo QTc por la fórmula de Fridericia no se vinculó con cambios circadianos.

En otro orden, los expertos manifiestan que tanto la darifenacina como la moxifloxacina se toleraron de modo adecuado y en ninguna de las cohortes se verificaron interrupciones del tratamiento. La prevalencia de efectos adversos (EA) fue del 25.5% en el grupo placebo, 38.3% para la administración de 15 mg de darifenacina, 65.2% para el uso de 75 mg del fármaco y 45.8% entre quienes recibieron moxifloxacina. Entre los EA de mayor prevalencia se mencionan la xerostomía, las cefaleas y la constipación. Además, 2 participantes tratados con dosis altas de darifenacina presentaron retención urinaria que se resolvió sin necesidad de intervención médica.

Discusión

Las alteraciones de la repolarización cardíaca, detectadas por medio de la prolongación del intervalo QTc, constituyen un factor predictor de aparición de arritmias graves inducidas por medicamentos. De acuerdo con los autores, en este estudio se verificó que la darifenacina no se asocia con cambios significativos en el intervalo QTc en sujetos sanos, incluso con la administración de dosis supraterapéuticas. Por el contrario, la moxifloxacina se relacionó con un incremento en el intervalo QTc, en coincidencia con lo señalado en publicaciones anteriores.

No obstante, los expertos reconocen que el QTc por la fórmula de Bazett se incrementó sin significación estadística con el uso de 15 mg o 75 mg de darifenacina en el T_máx. Sin embargo, esta modalidad de corrección del intervalo QT presenta deficiencias reconocidas y se optó por la fórmula propuesta por Fridericia, de acuerdo con las recomendaciones vigentes.

Para un mejor análisis de los aspectos demográficos del tratamiento de la HV, los participantes fueron clasificados en categorías en función de la edad, el sexo y el polimorfismo de la enzima CYP2D6. Así, en los pacientes con menor tasa de metabolización de la darifenacina se observó un incremento de la media de exposición al fármaco del 72% cuando se administraron 15 mg diarios, pero de sólo el 17% cuando se aplicaron 75 mg/día. Los autores atribuyen esta diferencia a la probable saturación de la enzima CYP2D6 con activación de la CYP3A4. La existencia de esta vía metabólica alternativa permite suponer que, en consecuencia, los metabolizadores lentos no se exponen a dosis excesivas de la medicación. Por otra parte, destacan que el intervalo QT no se prolongó pese al incremento de las concentraciones plasmáticas de la darifenacina, incluso en los metabolizadores lentos. En general, se considera que la magnitud en que un medicamento provoca un aumento del intervalo QTc es proporcional a su potencial para inducir una taquiarritmia ventricular. Se considera que una prolongación mayor de 20 milisegundos se asocia con un riesgo elevado de arritmias, mientras que la prolongación menor de 5 milisegundos no se vincula con la aparición de taquiarritmias. En este contexto, los expertos consideran que resulta improbable que la darifenacina se asocie con este tipo de alteraciones del ritmo cardíaco, en coincidencia con el perfil de seguridad comparable al del placebo que se observó con un análisis combinado de diversos estudios de fase III publicado previamente.

Conclusiones

Los autores afirman que la darifenacina, un antagonista selectivo del receptor muscarínico M₃, no prolonga el intervalo QTc, por lo cual concluyen que este medicamento probablemente no se asocia con alteraciones en la repolarización cardíaca de los sujetos con HV en la práctica clínica.

Especialidad: Bibliografía