Utilidad de la Tetrabenazina para Tratar a los Pacientes con Síndrome de Tourette

• AUTOR : Porta M, Sassi M, Servello D y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Tourette’s Syndrome and Role of Tetrabenazine: Review and Personal Experience
• CITA : Clinical Drug Investigation 28(7):443-459, 2008
• MICRO : La neurotransmisión dopaminérgica tiene un papel importante en la fisiopatología del síndrome de Tourette, lo que coincide con el efecto terapéutico de las drogas que la antagonizan, como la tetrabenazina.

 

Introducción y objetivos

Dentro del espectro de trastornos por tics se encuentra el síndrome de Gilles de la Tourette (ST), una entidad hereditaria cuya manifestación comienza entre la infancia temprana y los 21 años, y que tiene una incidencia estimada de alrededor de 1 a 10 cada 10 000 individuos. La prevalencia real del ST, cabe destacar, es difícil de estimar debido a la escasez de estudios al respecto y a la ausencia de diagnóstico en los niños que presentan síntomas leves. El cuadro clínico de los pacientes con ST se caracteriza por la presencia de tics motores o fónicos intermitentes y crónicos. No obstante, la sintomatología puede variar, ya que la intensidad de los tics generalmente es fluctuante. Esta heterogeneidad impide la evaluación precisa del efecto del tratamiento farmacológico.

Con frecuencia se observa la comorbilidad entre el ST y entidades como el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH), el trastorno obsesivo compulsivo (TOC) y los trastornos depresivos. En dichos casos, el tratamiento debe tener como objetivo principal resolver las comorbilidades, antes que suprimir los tics. Se considera recomendable evaluar los objetivos terapéuticos según las necesidades de cada paciente. Las opciones de tratamiento disponibles para los pacientes con ST incluyen estrategias cognitivas, conductuales, farmacológicas, neuroquirúrgicas y de estimulación cerebral profunda. El objetivo del presente estudio fue evaluar la fisiopatología del ST, las características de la tetrabenazina y su utilidad para el tratamiento de los pacientes que presentan la entidad.

Características del ST

La etiología del ST involucra la interacción de factores genéticos, ambientales y neurobiológicos. De acuerdo con los hallazgos obtenidos en diferentes estudios, el componente genético juega un papel importante respecto de la etiología del trastorno. Sin embargo, hasta el momento no se identificaron genes específicos involucrados en su aparición. Esto se debería a su heterogeneidad clínica y genética y a la definición inadecuada del fenotipo clínico de los pacientes, lo que se ha observado en algunos casos. Puede afirmarse que los rearreglos cromosómicos crípticos son importantes respecto de la etiología del ST. La identificación de un marcador genético del ST permitirá comprender mejor la etiología del trastorno e identificar los factores no genéticos involucrados en su aparición.

En estudios efectuados en gemelos se informó que los factores ambientales son muy importantes para determinar la aparición del ST. Entre dichos factores se incluyen el estrés materno y las náuseas y los vómitos graves durante el embarazo, los que modificarían la sensibilidad de los receptores dopaminérgicos. Esto resultaría en un aumento de la probabilidad de ST. También se destacó la importancia etiológica de los trastornos neuropsiquiátricos autoinmunes asociados con las infecciones provocadas por estreptococos beta hemolíticos (PANDAS). No obstante, es necesario contar con más información para obtener conclusiones definitivas sobre dicha asociación.

La neurobiología del ST guarda relación con las vías talamocortical-corticoestriatal y de los ganglios basales. Además, la disfunción ejecutiva observada en los pacientes con ST permite sugerir la importancia de la afectación cortical. La dopamina tiene un papel destacado en la fisiopatología del ST. Esta importancia se pone de manifiesto al administrar bloqueantes dopaminérgicos. Entre los hallazgos observados en pacientes con ST se menciona el aumento del nivel de receptores dopaminérgicos, de transportadores de dopamina y de liberación del neurotransmisor. También se informó un aumento de la actividad de los estriosomas en pacientes con ST que presentan conductas estereotipadas, repetitivas o sin sentido. Mediante estudios efectuados con neuroimágenes se halló una correlación entre la hiperactividad de las cortezas cingulada anterior y orbitofrontal y la presencia de síntomas cognitivos y motores en pacientes con ST.

De acuerdo con los criterios diagnósticos elaborados por el Tourette Syndrome Classification Study Group, el ST puede dividirse en diferentes subtipos. La forma pura del ST se caracteriza por la presencia de tics motores y fónicos. En cambio, el ST completo incluye coprolalia, ecolalia y palilalia. Por último, los pacientes con ST plus presentan comorbilidad con TDAH, TOC y autoagresividad, entre otros síntomas. Los tics son movimientos que pueden suprimirse o inducirse y son precedidos por sensaciones premonitorias. Dichas sensaciones pueden tener lugar en las regiones involucradas en la ejecución de los tics, ser más difusas o representarse como urgencia o ansiedad, entre otros cuadros. A su vez, los tics pueden ser involuntarios, semivoluntarios o voluntarios, y simples o complejos. Los tics simples son movimientos o vocalizaciones breves e intermitentes, en tanto que los complejos son secuencias coordinadas de movimientos. Si bien los tics complejos pueden coincidir con movimientos o gestos normales, su presentación es inoportuna y de intensidad desmedida. Entre estos se incluyen la copropraxia y la coprolalia. En general, los tics son más controlables en comparación con los movimientos presentes en pacientes con otros trastornos hiperquinéticos, y empeoran durante períodos de estrés y desaparecen en presencia de distracciones.

Más de la mitad de los pacientes con ST presenta un trastorno comórbido. Generalmente se considera que los trastornos comórbidos tienen características genéticas o fisiopatológicas comunes con el ST y pueden ser entidades independientes o formar parte del síndrome. La entidad comórbida más frecuente es el TDAH, cuyos criterios diagnósticos son observados en hasta el 75% de los pacientes con ST. Otra comorbilidad frecuente en los niños con ST es el TOC. Según lo hallado en un estudio, más de un tercio de los pacientes con ST presenta conductas autoagresivas. Estas conductas se relacionan con la gravedad de los tics y con la presencia de conductas compulsivas de tinte violento o agresivo. También puede observarse la presencia conjunta de ST y déficit neurocognitivo. La comorbilidad entre el ST y los trastornos de ansiedad o depresivos no se comprende en su totalidad. De hecho, se discute si dichos cuadros son secundarios a la afectación psicosocial que sufren los pacientes con ST.

Tetrabenazina

La tetrabenazina fue creada a fines de la década de 1950 para el tratamiento de los pacientes psicóticos. No obstante, su empleo se extendió a los pacientes con disturbios hiperquinéticos como los trastornos por tics, la corea de Huntington y las disquinesias tardías. La efectividad de la droga se relacionaría con la importancia de la neurotransmisión dopaminérgica en la aparición de trastornos del movimiento. La droga también se emplea en pacientes con trastornos del movimiento relacionados con enfermedades orgánicas del sistema nervioso central. De todas formas, las indicaciones pueden variar según el país que se considere. En diciembre de 2005 la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos aprobó el empleo de tetrabenazina para el tratamiento de los pacientes con enfermedad de Huntington.

La tetrabenazina se encuentra formulada como comprimidos de 25 mg, que pueden ingerirse en presencia de alimentos o sin ellos. Se recomienda aumentar la dosis paulatinamente hasta observar una mejoría del cuadro clínico o la aparición de eventos adversos. La dosis inicial puede ser 12.5 mg/día. Su mecanismo de acción consiste en el bloqueo del almacenamiento de dopamina en las vesículas presinápticas y el antagonismo de los receptores dopaminérgicos postsinápticos. Además, la droga se une al transportador vesicular de monoaminas tipo 2 (VMAT2) e inhibe su funcionamiento. Esto resulta en la depleción de dopamina y otras monoaminas del sistema nervioso central. No obstante, la tetrabenazina es 1 000 veces menos afín por el VMAT2 que por los receptores dopaminérgicos D2. Es decir, su efecto sobre el sistema dopaminérgico es significativo y se relacionaría con su efectividad para el tratamiento de los pacientes con ST.

La información sobre el perfil farmacocinético de la tetrabenazina es limitada. Sin embargo, puede afirmarse que se absorbe rápido luego de su administración oral y tiene una cinética multicompartimental. En coincidencia, el volumen aparente de distribución de la droga es elevado. El metabolismo de la tetrabenazina tiene lugar en el hígado y conduce a la generación de un metabolito activo responsable de su efecto farmacológico. La vida media de la droga es de 6.5 horas. Esto lleva a la necesidad de administrarla 3 veces por día. Su unión a las proteínas plasmáticas alcanza el 88%. En cambio, el metabolito activo tiene una unión proteica más baja. La información sobre la interacción de la tetrabenazina con otras drogas es escasa. Esto representa una importante limitación, ya que los pacientes con ST frecuentemente reciben otras drogas debido a la presencia de comorbilidades. También debe considerarse que el perfil farmacocinético de la tetrabenazina puede diferir según las características de cada individuo.

La eficacia de la tetrabenazina para el tratamiento de los pacientes con ST se evaluó de manera retrospectiva mediante el empleo de información obtenida en estudios controlados y de seguimiento. Según lo informado en trabajos a largo plazo, la administración de tetrabenazina durante un período de 2 años se asocia con una mejoría sintomática y del desempeño general de los pacientes con ST. Dicha mejoría se verificó al evaluar a los individuos luego de 3 a 6 meses y se sostuvo hasta el final del seguimiento. La dosis media de tetrabenazina empleada en este caso fue 50.4 ± 27 mg/día. Los resultados informados coinciden con lo hallado en otros estudios donde se consideró el punto de vista de los cuidadores y allegados de los pacientes con ST. Si bien la administración de tetrabenazina puede producir somnolencia, la mejoría de los pacientes no dependería de dicho efecto adverso, como se mencionó en algunas oportunidades. De hecho, en un estudio realizado en pacientes con tics faciales, vocales y generalizados se informó que la tetrabenazina no afectó el sueño REM y que sus efectos terapéuticos no se relacionaron con la aparición de somnolencia. Más aún, existen otras drogas que provocan más somnolencia que la tetrabenazina, pero no son tan efectivas para suprimir los tics.

Los resultados obtenidos en estudios sobre la eficacia de la tetrabenazina permiten sugerir que la droga puede provocar somnolencia, parkinsonismo, depresión, ansiedad, apatía y acatisia, entre otros efectos adversos. Según lo informado, la incidencia general de efectos adversos asociados con la administración de tetrabenazina es del 16.1% y los efectos adversos más frecuente son la somnolencia y la fatiga. En estudios a largo plazo se informó que, en general, los efectos adversos de la tetrabenazina son leves y no requieren la interrupción del tratamiento. La evaluación de los parámetros hematológicos y bioquímicos no arrojó cambios clínicamente significativos.

La administración de tetrabenazina puede favorecer la aparición de depresión, especialmente en pacientes con antecedentes de dicho trastorno. Sin embargo, en algunos sujetos con depresión preexistente puede observarse una mejoría al respecto. La aparición de parkinsonismo guardaría relación con la edad de los pacientes; esto coincide con el nivel elevado de depósitos de dopamina observado entre los individuos más jóvenes, quienes demostraron tener menor riesgo de padecer tal afección. El parkinsonismo inducido por la tetrabenazina puede resolverse mediante la suspensión del tratamiento durante una semana o la administración de amantadina o litio. Este último agente puede potenciar el efecto terapéutico de la tetrabenazina. Finalmente, se informó la asociación infrecuente entre la administración de tetrabenazina y la aparición de distonías agudas y síndrome neuroléptico maligno (SNM).

Empleo de tetrabenazina para el tratamiento de los pacientes con ST

Los autores del presente estudio llevaron a cabo un análisis prospectivo sobre el empleo de tetrabenazina para le tratamiento de los pacientes con ST. Se incluyeron 120 sujetos de una media de edad de 20.6 años que recibieron un promedio de 70.5 mg/día de tetrabenazina durante 19 meses. El 93% de los pacientes recibió la droga en combinación con inhibidores de la recaptación de serotonina, antidepresivos tricíclicos o antipsicóticos. Los individuos fueron evaluados mediante la escala Clinical Global Impression of Change (CGI-C).

De acuerdo con los resultados obtenidos, el 76% de los pacientes presentó una mejoría clínica. Los efectos adversos más frecuentes fueron la somnolencia, la depresión y la astenia, observados en el 70%, 18% y 15% de los sujetos, respectivamente. Además, el 5% de los pacientes presentó acatisia y el 2% sufrió parkinsonismo. A pesar de la ausencia de un grupo control, los resultados pueden considerarse relevantes para la práctica clínica y aplicables al tratamiento habitual de los pacientes con ST. Además, los resultados obtenidos coinciden con lo hallado en estudios anteriores.

La información disponible permite afirmar que en la actualidad, el tratamiento de los pacientes con ST puede realizarse mediante estrategias conductuales, farmacológicas y neuroquirúrgicas. La presencia frecuente de comorbilidades es un factor que complica el tratamiento de estos sujetos y requiere un abordaje más específico. En este caso deben tenerse en cuenta las interacciones farmacológicas posibles entre las drogas que se van a administrar. Las opciones farmacológicas para el tratamiento de los pacientes con ST incluyen la administración de antipsicóticos, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), benzodiazepinas, antagonistas dopaminérgicos, opioides y nicotina. La tetrabenazina es un agente adecuado para la supresión sintomática en una proporción significativa de pacientes con ST. No obstante, la mera presencia de tics no justifica la administración de fármacos, sino que es necesario que el paciente sufra una afectación social y funcional de importancia. En coincidencia, el US Tourette Syndrome Association’s Medical Advisory Board recomienda el empleo de antagonistas dopaminérgicos como la tetrabenazina, ya que son drogas que cuentan con una gran cantidad de estudios que confirman su efectividad. Debe considerarse que los antipsicóticos también bloquean a los receptores dopaminérgicos, pero presentan un perfil de efectos adversos que limita su utilización. Otras drogas de primera línea para el tratamiento de los pacientes con ST son los agonistas alfa 2-adrenérgicos. No obstante, no se recomienda su administración a niños y adolescentes con trastornos cardiovasculares preexistentes. Como ya se mencionó, la tetrabenazina es una droga bien tolerada a largo plazo y su efectividad se verifica aun durante el sueño. Por último, se reitera que las comorbilidades como el TDAH pueden ser más perjudiciales para los pacientes en comparación con la presencia de tics. En dichos casos debe privilegiarse el tratamiento de las condiciones comórbidas, antes que la supresión de los tics.

Conclusión

El ST es un trastorno que se presenta frecuentemente asociado con entidades comórbidas como el TDAH y el TOC, y afecta significativamente el funcionamiento y la calidad de vida de los pacientes. La neurotransmisión dopaminérgica tiene un papel importante en la fisiopatología del ST, lo que coincide con el efecto terapéutico de las drogas que la antagonizan. A propósito, la tetrabenazina es un bloqueante de los receptores dopaminérgicos postsinápticos que ocasiona una depleción de los depósitos presinápticos de dopamina y serotonina. Su administración resulta efectiva para el tratamiento de los pacientes con diferentes trastornos hiperquinéticos incluido el ST. Según lo observado en individuos con ST, la droga es bien tolerada y eficaz a largo plazo y resulta útil para suprimir los tics. Esto genera una mejoría secundaria de los síntomas psicológicos y conductuales. Además, se informó que la tetrabenazina no afecta el sueño REM y es eficaz para suprimir los tics aun durante el sueño. Por último, la tetrabenazina presentaría escasas interacciones farmacológicas significativas desde el punto de vista clínico. Los autores señalan que son necesarios estudios adicionales para obtener conclusiones definitivas al respecto.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Neurología