La Darifenacina no Afecta el Funcionamiento Mnésico de los Pacientes con Vejiga Hiperactiva

• AUTOR: Kay G, Crook T, Steel M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: Differential Effects of the Antimuscarinic Agents Darifenacin and Oxybutynin ER on Memory in Older Subjects
• CITA:European Urology 50(2):317-326, Ago 2006
• MICRO: La disminución de la capacidad para recordar nombres es muy frecuente a medida que avanza la edad. Dicha disminución puede verse acelerada por la administración de ciertas drogas como la oxibutinina.

Introducción y objetivos

La prevalencia de vejiga hiperactiva aumenta con la edad. Las contracciones vesicales se encuentran bajo el control del sistema colinérgico e involucran a los receptores muscarínicos M₃. Entre los agentes de primera línea para el tratamiento de los pacientes con hiperactividad vesical se incluyen los agentes antimuscarínicos. No obstante, estas drogas provocan alteraciones mnésicas que son especialmente problemáticas en los pacientes de mayor edad. La alta vulnerabilidad de este grupo etario ante los efectos adversos de los fármacos antimuscarínicos debe considerarse a la hora de elegir la droga a administrar.

Existen diferentes subtipos de receptores muscarínicos. La oxibutinina actúa principalmente sobre los receptores M₃ y M₁. En consecuencia, tiene efectos negativos sobre el funcionamiento mnésico, relacionados principalmente con la actividad de los receptores M₁. En cambio, la darifenacina tiene una selectividad significativamente mayor por los receptores M₃ que por los M₁.

Esta selectividad se asociaría con ventajas en términos de efectos adversos cognitivos. Dicha hipótesis coincide con lo informado en estudios anteriores de comparación entre la darifenacina, la oxibutinina y el placebo. El presente ensayo se llevó a cabo para comparar los efectos de la darifenacina, la oxibutinina de liberación prolongada y el placebo sobre la memoria en individuos mayores.

Pacientes y métodos

Participaron hombres y mujeres sanos de más de 60 años. Durante las 2 primeras semanas de estudio se llevó a cabo la detección sistemática y se aplicaron las evaluaciones cognitivas a emplear durante el tratamiento, con el objetivo de que los participantes se familiaricen con la modalidad de estudio. Luego, todos ellos fueron distribuidos de manera aleatoria para recibir oxibutinina de liberación prolongada, darifenacina o placebo. El estudio tuvo una duración de 3 semanas. La dosis de oxibutinina de liberación prolongada administrada en las semanas 1, 2 y 3 fue de 10 mg/día, 15 mg/día y 20 mg/día, respectivamente. Los pacientes tratados con darifenacina recibieron 7.5 mg/día en las semanas 1 y 2, y 15 mg/día en la semana 3 de estudio.

La evaluación cognitiva se llevó a cabo al inicio del ensayo y una vez por semana mediante las pruebas computarizadas Psycologix/CogScreen. El parámetro principal de evaluación fue el efecto de las drogas sobre la memoria reciente, evaluado mediante el Name-Face Association Test. En segundo lugar se aplicó el First-Last Name Association Test y el Misplaced Objects Test. También se valoró el efecto del tratamiento sobre la memoria inmediata, la atención visual, el procesamiento de la información y el tiempo de reacción. La apreciación subjetiva de la perdida de memoria se valoró mediante la Memory Assessment Clinics Self-Rating Scale (MAC-S). Por último, la seguridad y tolerabilidad del tratamiento se valoraron según la aparición de eventos adversos y la evaluación de los signos vitales y los parámetros de laboratorio.

Resultados

La administración de darifenacina y placebo arrojó resultados similares al aplicar el Name-Face Association Test luego de 3 semanas de tratamiento. En cambio, el uso de oxibutinina se asoció con resultados significativamente desfavorables respecto de los grupos restantes. Los resultados del Name-Face Association Test obtenidos en la semana 2 no difirieron de los verificados al final del estudio. En cambio, la administración de dosis bajas de las drogas durante la semana 1 se asoció con un desempeño similar entre los grupos. El uso de darifenacina o placebo mejoró el resultado de la evaluación a medida que transcurrió el estudio. Esto se relacionaría con un proceso de aprendizaje. Por el contrario, los individuos tratados con oxibutinina presentaron un deterioro progresivo. En cuanto al resultado del First-Last Name Association Test, la administración de esta droga se asoció con un deterioro significativo en comparación con el uso de placebo o darifenacina. Asimismo, los sujetos tratados con oxibutinina presentaron un desempeño significativamente desfavorable respecto de aquellos que recibieron placebo o darifenacina al aplicar el Misplaced Objects Test.

En cuanto a la memoria inmediata, la oxibutinina disminuyó significativamente el desempeño en comparación con el placebo desde la semana 2 de tratamiento; no se observaron diferencias al respecto entre el tratamiento con darifenacina y la administración de placebo. Tampoco se verificaron diferencias significativas entre los grupos al aplicar otros instrumentos de evaluación de la memoria inmediata. Los grupos tampoco difirieron significativamente respecto del desempeño relacionado con la atención visual.

En cuanto a la velocidad de procesamiento de la información, la administración de darifenacina se asoció con una disminución significativa del tiempo de respuesta comparada con el uso de placebo al aplicar el Divided Attention Test. No se observaron diferencias significativas entre los grupos respecto del resultado del Visual Sequence Comparison Test. En la semana 2 de tratamiento se verificó una diferencia significativa entre los individuos tratados con darifenacina y los que recibieron oxibutinina respecto del resultado de la prueba Single Task Premature Hits. Los sujetos asignados a darifenacina presentaron un puntaje significativamente superior a aquellos tratados con oxibutinina. En cambio, no se observaron diferencias entre la administración de darifenacina y placebo. No se detectaron diferencias entre los grupos al aplicar la Dual Task Reaction Time y la Dual Task Premature Hits. Tampoco se registraron diferencias significativas respecto del tiempo de reacción y del resultado de la MAC-S.

Los eventos adversos más frecuentes fueron la xerostomía y la constipación. Mientras que el primero se observó con mayor frecuencia al administrar oxibutinina, la constipación fue mas frecuente entre los individuos tratados con darifenacina. No hubo diferencias entre los grupos en términos de incidencia de eventos adversos relacionados con el sistema nervioso central. En general, dicha incidencia fue baja, aunque se detectaron dos casos de afectación grave en sujetos tratados con oxibutinina. No se verificaron cambios significativos en los parámetros de laboratorio o en los signos vitales.

Discusión

De acuerdo con los resultados obtenidos, la darifenacina no tiene un efecto significativo sobre el funcionamiento mnésico en individuos mayores. En cambio, la administración de oxibutinina durante 3 semanas tuvo un efecto deletéreo que se asemejó al correspondiente a 10 años de envejecimiento normal. Debe destacarse que los resultados de las pruebas de evaluación del funcionamiento mnésico elegidas en el presente estudio resultan importantes para el desempeño cotidiano de los pacientes. La disminución de la capacidad para recordar nombres es muy frecuente a medida que avanza la edad. Dicha reducción puede verse acelerada por la administración de ciertas drogas como la oxibutinina. En consecuencia, el uso de este fármaco afectaría el desempeño cotidiano de los individuos en lo que respecta a la memoria diferida.

El perfil diferente de efectos observado entre la darifenacina y la oxibutinina podría relacionarse con el nivel de ingreso al sistema nervioso central y con el perfil de unión a receptores. En este sentido, la darifenacina penetra en menor medida en el sistema nervioso central respecto de la oxibutinina debido a las características de la molécula. Asimismo, el perfil de selectividad de la darifenacina por los receptores M₃ sería de importancia en términos de eventos adversos cognitivos. Dichos receptores presentan una concentración cerebral inferior a la de los receptores M₁. En cambio, estos últimos se distribuyen ampliamente por el neocortex, el hipocampo y el neoestriado y tienen un papel importante en términos de memoria y cognición. El efecto negativo de la oxibutinina sobre el desempeño de los individuos se relacionaría con su unión a ambos tipos de receptores.

En cuanto al recuerdo inmediato, la darifenacina y el placebo no difirieron significativamente, en tanto que la oxibutinina provocó un deterioro de aquél. Debe destacarse que no se esperaba un efecto significativo sobre este parámetro ya que los receptores muscarínicos participan principalmente en los procesos de consolidación de la memoria. Esto también tiene validez en el caso de la atención. La ausencia de diferencias al evaluar los resultados de la MAC-S indica que los participantes no notaron cambios en su funcionamiento mnésico. Esto explicaría la baja frecuencia de disturbios mnésicos referida al administrar antimuscarínicos en la práctica clínica. Asimismo, dicha incidencia sería inferior a la real debido a la atribución de la afectación mnésica al envejecimiento normal de las personas.

Entre las limitaciones del presente estudio se destaca la inclusión de individuos sanos que no recibían tratamientos concomitantes o presentaban un deterioro mnésico preexistente.

Conclusión

Mientras que el tratamiento con darifenacina no afecta el funcionamiento mnésico, la administración de oxibutinina provoca un deterioro notorio de éste. Son necesarios estudios adicionales para confirmar dicho hallazgo, concluyen los autores.

Especialidad: Bibliografía