La Enzima que Degrada Insulina Tendría un Papel Importante en la Patogenia de la Enfermedad de Alzheimer

• AUTOR : Leal M, Fernandez Gamba A, Morelli L, Castaño E
• TITULO ORIGINAL : Proteolisis Cerebral del Péptido Amiloide ß: Relevancia de la Enzima Degradadora de Insulina en la Enfermedad de Alzheimer
• CITA : Medicina-Buenos Aires 69(4):466-472, 2009
• MICRO : El metabolismo cerebral del amiloide beta por diversas proteasas es esencial para evitar su acumulación. En este sentido, la enzima que degrada insulina tendría una participación decisiva en la homeostasis de dicha hormona y del péptido amiloide beta.

 

El número de pacientes con enfermedad de Alzheimer (EA) será cada vez mayor en la medida que se incremente el número de sujetos de edad avanzada. El 10% de los habitantes de la Argentina tiene más de 65 años; representa el tercer país de América Latina con individuos añosos. Se estima que 1 de cada 10 personas de más de 65 años tiene EA.

Los primeros 2 a 3 años de la enfermedad se caracterizan por un deterioro cognitivo débil de difícil diagnóstico. Luego, la declinación avanza progresivamente y aparece afasia, apraxia y agnosia por la lesión del hipocampo y de la neocorteza. Desde el punto de vista histológico, el cerebro de los pacientes muestra placas seniles, ovillos neurofibrilares, pérdida de sinapsis y gliosis, entre otros hallazgos. Además, se observan depósitos vasculares de sustancia amiloide en la corteza y en las leptomeninges.

El componente principal en las placas seniles del parénquima cerebral y en los depósitos amiloides en los vasos es el péptido amiloide beta (PAB). Aunque el PAB también se acumula en los ancianos sin demencia, en los pacientes con EA el depósito es mucho mayor. La información en conjunto sugiere que la acumulación de oligómeros de PAB cerebral sería esencial en el deterioro cognitivo. Es por ello que la remoción de estas estructuras representa un interesante blanco terapéutico.

El PAB surge de la proteólisis interna de la proteína transmembrana -proteína precursora de amiloide (PPA)-. La mayor producción de PAB, la cinética de agregación y los defectos en la eliminación son algunos de los mecanismos que contribuirían a la acumulación anormal del PAB en el cerebro. El exceso de producción y la mayor tendencia a la formación de oligómeros intervendrían en el depósito acelerado de PAB en algunas formas de EA hereditaria asociadas con mutaciones en la PPA o en los genes de las presenilinas 1 y 2. Por el contrario, en la EA esporádica, el principal mecanismo involucrado sería la eliminación deficiente. La presencia de uno o de dos alelos e4 de la apolipoproteína E y otros varios factores de riesgo, sin duda, participan en la aparición de la EA al inducir la acumulación de PAB en el cerebro.

El PAB cerebral se encuentra en forma de monómeros y de oligómeros solubles o como depósitos de fibras insolubles, claramente visibles en las placas seniles. Actualmente se considera que los oligómeros solubles PAB ocasionan daño neuronal y pérdida de las sinapsis. En la formación de los oligómeros participa una cinética de nucleación que depende de la concentración del PAB y del tiempo de permanencia; el proceso tiene lugar cuando se supera la concentración crítica del péptido. La acción de las secretasas beta y gamma determina la producción del PAB monomérico a partir de la PPA. Las proteasas son importantes en la eliminación del PAB. La enzima que degrada insulina (EDI), la enzima convertidora de endotelina (ECE) y la neprilisina (NEP) son algunas de las proteasas más importantes en la degradación del PAB.

La EDI es una metaloendopeptidasa con cinc, ampliamente distribuida, codificada por un gen en el cromosoma 10q23-q25. Se traduce como un polipéptido único de 115 kDa que tiene una participación crucial en la degradación de la insulina, su principal sustrato.

Diversos estudios sugirieron una relación entre un aumento del riesgo de EA esporádica de inicio tardío con un locus en el cromosoma 10, en una región que abarca el gen de la EDI. También se sugirió una asociación genética entre la EDI y la diabetes tipo 2, un fenómeno que explicaría la aparición simultánea de EA y de diabetes. Sin embargo, por ahora no se ha podido establecer con precisión el papel genético de la EDI en la EA esporádica.

El gen de la EDI tendría cierta influencia en la longevidad de los seres humanos al modular el metabolismo de la insulina. Los ratones que no expresan EDI presentan hiperinsulinemia, intolerancia a la glucosa, niveles altos de PAB soluble en el cerebro y un aumento del fragmento intracelular de la PPA. Los hallazgos en conjunto avalan la participación de la EDI en la degradación de los péptidos in vivo y en la regulación de los niveles fisiológicos.

La EDI es un dímero de alrededor de 250 kDa que requiere un átomo de cinc por monómero; su actividad parece estar relacionada con la conformación. La EDI se expresa ampliamente en el cerebro; su localización predominante es en el citoplasma, cerca del retículo endoplásmico rugoso; también se expresa en los peroxisomas y en las mitocondrias. No obstante, la EDI de la membrana plasmática, de los endosomas y del medio extracelular sería más importante para la degradación del PAB. Los resultados de diversos estudios han sugerido que existen dos isoformas de EDI, atribuibles al empalme (splicing) alternativo del gen. La expresión de ambas isoformas es semejante; la formación de homodímeros o heterodímeros se asocia con una actividad catalítica muy diferente.

Los datos en conjunto indican que la acción de las principales proteasas que degradan el PAB es muy inferior en los cerebros de los pacientes con EA esporádica. La EDI cerebral se expresa sobre todo en las neuronas, en la astroglía y en los pequeños vasos (pericitos, células endoteliales y musculares lisas). La microvasculatura cerebral, recuerdan los autores, está expuesta a concentraciones locales elevadas de PAB porque el pasaje del péptido a través de la barrera hematoencefálica representa una de las principales vías de depuración de la EDI.

Los estudios de hibridación in situ mostraron una disminución sustancial del ARN mensajero de la EDI en las células granulares del giro dentado y del hipocampo en los pacientes con EA, en comparación con los cerebros de los sujetos de la misma edad, sin demencia. La disminución de los transcriptos de EDI y de los niveles de proteína en los enfermos con EA podría estar determinada por la presencia del alelo e4 de la APOE. Aunque en los microvasos de la corteza cerebral con depósitos de PAB hay una mayor concentración de EDI, la actividad es menor; los mecanismos que participan en la inhibición o inactivación enzimática todavía no se conocen. Sin embargo, es posible que estén involucrados el estrés oxidativo o los cambios conformacionales en la enzima; los resultados de los estudios de inmunohistoquímica avalan esta última teoría.

La EDI es capaz de formar complejos muy estables con el PAB; estos complejos son resistentes a la degradación por detergentes y ácidos.

Los hallazgos en conjunto sugieren que diversos mecanismos relacionados con la degradación de la insulina por la EDI participarían en la EA; de hecho existe una fuerte relación entre la diabetes tipo 2, la resistencia a la insulina y el riesgo de EA. En este contexto, la EDI sería más importante que otras proteasas como la NEP o la ECE. Según una teoría, la menor actividad de la EDI se acompañaría de una disminución de la eliminación de la insulina y de resistencia a la hormona en las neuronas y en las células gliales. En el sistema nervioso central, recuerdan los expertos, la activación de la vía de la insulina cumple un papel esencial en el equilibrio entre la supervivencia o la muerte de las neuronas. La resistencia en esta vía podría participar en la neurodegeneración de la EA.
En conclusión, numerosos factores genéticos y ambientales determinan la acumulación excesiva del PAB y de sus oligómeros en el cerebro de los pacientes con EA. Un conocimiento más acabado de los mecanismos que participan en la remoción anormal del PAB en el cerebro permitiría comprender la patogenia de la enfermedad y diseñar nuevas estrategias de tratamiento, señalan finalmente los expertos.

Especialidad: Bibliografía - Neurología