Solifenacina, Novedoso Modo de Acción

• AUTOR :Ken I, Kobayashi S, Honda K y colaboradores
• TITULO ORIGINAL :M3 Receptor Antagonism by the Novel Antimuscarinic Agent Solifenacin in the Urinary Bladder and Salivary Gland
• CITA :Naunyn-Schmiedebergs Archives of Pharmacology 366(2):97-103, 2002
• MICRO : La solifenacina demostró selectividad por el receptor M3 contra el M2 y una preferencia tisular por la vejiga con respecto a las glándulas salivales.

Introducción

Los receptores muscarínicos (M) del músculo detrusor están representados principalmente por el subtipo M₂ y en menor cuantía por el subtipo M₃. Hasta 2002, las pruebas indicaban que, si bien el porcentaje del subtipo M₃ era menor, éste era el que mediaba la contracción del detrusor. Los receptores M median la contracción del músculo durante el vaciamiento vesical y controlan el tono durante la fase de llenado. Las drogas antimuscarínicas como la oxibutinina incrementan la capacidad vesical en los pacientes con hiperactividad vesical y síntomas como poliuria, urgencia miccional e incontinencia, pero pueden producir efectos adversos como la xerostomía por el antagonismo del receptor M₃ en la glándula salival. Para subsanar este problema, se elaboraron fármacos con mayor selectividad sobre el receptor M₃ vesical.

En este artículo se describe el perfil antimuscarínico de la solifenacina y se la compara con la oxibutinina en un modelo con animales.

Métodos

Se determinaron las constantes de afinidad (pKi) de la solifenacina y las drogas de referencia en los ensayos de unión de radioligandos con receptores M recombinantes. En segmentos de la vejiga de cobayo se evaluó la contracción inducida por carbacol en concentraciones crecientes a intervalos de una hora. Aproximadamente 30 minutos antes de la estimulación con carbacol se añadieron antagonistas y se analizaron en tres concentraciones diferentes. La movilización citosólica de Ca²⁺ se determinó en las células del músculo detrusor de cobayo y en las células de las glándulas salivales de ratón. También, se evaluó la contracción vesical, la secreción salival y la bradicardia en las ratas, producidas por el carbacol.

Se determinaron las concentraciones estimulatoria e inhibitoria al 50% (EC₅₀ o IC₅₀) en una curva sigmoidal. Se calculó la relación de dosis (RD) mediante la división de la EC₅₀ en presencia de un antagonista por aquélla en su ausencia, así como el valor de pKb como el logaritmo negativo de la constante de afinidad del antagonista en una concentración dada. La dosis inhibitoria del 50% (DI₅₀) se obtuvo por regresión lineal.

Resultados

Los valores de pKi de solifenacina para los receptores M₁, M₂ y M₃ fueron de 7.6, 6.9 y 8, respectivamente, mientras que los valores correspondientes para la oxibutinina fueron de 8.6, 7.7 y 8.9, y para la darifenacina de 7.8, 7.3 y 8.8, en el mismo orden. Tanto la solifenacina como la oxibutinina fueron selectivas para los receptores M₁ y M₃ respecto de los M₂. En cambio, la darifenacina tuvo selectividad por el subtipo M₃. La solifenacina y la oxibutinina antagonizaron la contracción del detrusor inducida por el carbacol en los segmentos de la vejiga de cobayo. Los valores de pKb de solifenacina y oxibutinina fueron de 7.1 y 7.4, respectivamente.

La movilización de Ca²⁺ en las células del detrusor fue inhibida equipotentemente por la solifenacina (pKi = 8.4) y la oxibutinina (pKi = 8.6), mientras que en las glándulas salivales el antagonismo fue menos potente con la solifenacina (pKb = 7.4) que con la oxibutinina (pKb = 8.8), aunque el subtipo M₃ medió ambas respuestas celulares.

El carbacol produjo contracción vesical, secreción de saliva y disminución de la frecuencia cardíaca en dosis de 56 nmol/kg (10 µg/kg) en las ratas. La solifenacina redujo la respuesta vesical en un 40% en dosis de 210 nmol/kg (0.1 mg/kg) y la suprimió en dosis de 2 100 nmol/kg (1 mg/kg). En cambio, sus efectos inhibitorios sobre la secreción salival y la respuesta cardíaca fueron mínimos en dosis de 630 nmol/kg (0.3 mg/kg) y alcanzaron el 66% y el 49%, respectivamente, en dosis de 2 100 nmol/kg (1 mg/kg). La solifenacina en dosis de 63 y 210 nmol/kg (0.03 y 0.1 mg/kg produjo un incremento leve en la secreción salival. La oxibutinina inhibió equipotentemente la contracción vesical y la secreción salival en dosis de hasta 770 nmol/kg (0.3 mg/kg) y en un 41% la respuesta cardíaca.

Los valores de DI₅₀ indicaron que la solifenacina mostró selectividad vesical de 3.7 veces sobre la glándula salival y de 5 veces con respecto al corazón. La oxibutinina tuvo una selectividad vesical de 2.8 veces con respecto al corazón, pero no sobre la glándula salival. El antagonista selectivo del receptor M₃, darifenacina, suprimió la secreción salival y la contracción vesical en dosis de 230 nmol/kg (0.1 mg/kg), sin efectos sobre el corazón.

Discusión y conclusión

Comentan los autores que el antagonismo de los receptores M₃ que están involucrados en la contracción vesical y en la secreción salival, provoca boca seca cuando la oxibutinina se utiliza para tratar la hiperactividad vesical. La selectividad por el subtipo M₃ respecto del M₂ es causa de la xerostomía inducida por la oxibutinina.

Los antagonistas selectivos M₃ demostraron ser más potentes contra la contracción vesical. La solifenacina y la oxibutinina demostraron una selectividad de 10 veces para los subtipos M₁ y M₃ frente al M₂. Ambas drogas tuvieron una potencia equiparable en el antagonismo de la contracción muscarínica mediada por carbacol en los segmentos del músculo detrusor de cobayo. La potencia antagónica fue más débil que su afinidad por los receptores M₃, que median la contracción del detrusor. Esta disociación se debió probablemente a la menor difusión de las drogas en los tejidos estructurados.

La movilización muscarínica de Ca²⁺ es clave en la contracción del detrusor y la secreción salival y, con anterioridad, se había demostrado que los subtipos M₃ median el ingreso de Ca²⁺ a las células del detrusor provocado por el carbacol.

El efecto inhibitorio de la solifenacina sobre las células del detrusor (pKi = 8.4) fue levemente menos potente que el de la oxibutinina (pKi = 8.6), mientras que su potencia antagónica sobre las glándulas salivales (pKb = 7.4) fue más débil con respecto a la de la oxibutinina (pKb =8.8). La solifenacina demostró un patrón anómalo con respecto al bloqueo del receptor M₃, con una aparente inhibición preferencial sobre los receptores M₃ del músculo detrusor en comparación con la oxibutinina. Sin embargo, la inhibición de la solifenacina sobre los canales de Ca²⁺ fue demasiado débil para explicar su selectividad sobre el músculo detrusor.

En las ratas, los índices de selectividad indicaron que la solifenacina fue levemente selectiva para el antagonismo de la contracción vesical inducida por el carbacol respecto de la secreción salival y la bradicardia, aunque en dosis de 630 nmol/kg suprimió la contracción vesical con efectos mínimos sobre la secreción salival y el corazón. En cambio, la oxibutinina demostró un antagonismo equipotente sobre la contracción vesical y la secreción salival.

La darifenacina suprimió las contracciones vesicales y la secreción salival con igual potencia, sin producir bradicardia. Los efectos de la darifenacina indican un papel dominante de los receptores M₃ en las contracciones vesicales inducidas por el carbacol en las ratas. En un modelo in vivo, la solifenacina inhibió la contracción vesical más eficazmente que la secreción salival, a pesar de que los receptores M₃ intervienen en ambas respuestas.

En conclusión, la solifenacina demostró selectividad por el receptor M₃ contra el M₂ y una preferencia tisular por la vejiga con respecto a las glándulas salivales, aunque su mecanismo exacto de acción resta ser clarificado.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología - Urología