Importancia de los Síntomas Nocturnos de los Pacientes Narcolépticos

• AUTOR : Plazzi G, Serra L, Ferri R
• TITULO ORIGINAL : Nocturnal Aspects of Narcolepsy with Cataplexy
• CITA : Sleep Medicine Reviews 12(2):109-128, Abr 2008
• MICRO : Los pacientes con narcolepsia presentan trastornos del sueño nocturno que pueden provocar malestar significativo y exacerbar la sintomatología diurna. Estos síntomas no se incluyen entre los necesarios para diagnosticar la enfermedad a pesar de la afección que ocasionan.

 

Introducción y objetivos

La narcolepsia se caracteriza por la presencia de somnolencia diurna excesiva, cataplexia, parálisis del sueño y alucinaciones hipnagógicas/hipnapómpicas. Los pacientes con narcolepsia también presentan trastornos del sueño nocturno que pueden provocar malestar significativo y exacerbar la sintomatología diurna. Estos síntomas no se incluyen entre los necesarios para diagnosticar la enfermedad a pesar de la afección que ocasionan.

La presente revisión se llevó a cabo con el objetivo de aumentar el nivel de conciencia respecto de la afección del sueño nocturno que presentan los pacientes con narcolepsia y mejorar la atención médica mediante estrategias más específicas.

Estudios realizados en animales de experimentación

De acuerdo con lo observado en modelos realizados en animales de experimentación, los sistemas hipocretinérgico/orexinérgico, monoaminérgico y colinérgico se encuentran involucrados en la fisiopatología de la narcolepsia. En estudios efectuados en modelos caninos de narcolepsia se observó la disminución de la cantidad de sueño de movimientos oculares rápidos (REM) y la afección del sueño no REM (NREM) y del despertar, aunque el ritmo circadiano estaría preservado. En primates se halló un pico del nivel de hipocretina-1 (hcrt-1) en el líquido cefalorraquídeo hacia el final del día. Por lo tanto, la hipocretina estaría involucrada en el mantenimiento de la vigilia y su papel sería, en cierta medida, independiente del ritmo circadiano. En modelos murinos de narcolepsia se observó una disminución de la latencia REM y una asociación entre la ausencia de hcrt-1 y una disminución del ritmo ultradiano de temperatura corporal, vigilia y locomoción. La afección de la termorregulación podría ser parcialmente responsable de los trastornos del sueño nocturno observados en pacientes con narcolepsia. El déficit de hcrt-1 se asociaría con la fragmentación del sueño y la vigilia. Se propone que esta fragmentación no resulta de la afectación de la homeostasis del sueño sino que es consecuencia de una disminución del umbral para la transición entre el sueño y la vigilia.

Aspectos clínicos de la narcolepsia

Los pacientes con narcolepsia presentan una prolongación de los ciclos NREM/REM y de los intervalos entre los períodos de sueño REM y la ausencia de prolongación adecuada de los episodios REM a medida que transcurre el sueño. Sin embargo, la alteración del sueño más importante es la presencia de episodios REM al inicio del sueño, que es un parámetro muy útil para evaluar a los pacientes ante la presunción de narcolepsia. Además, los pacientes con narcolepsia presentan alteraciones del sueño provocadas por otros factores como los sueños vívidos y atemorizantes, el empeoramiento del sueño al realizar siestas, la imposibilidad de dormir sin despertar durante la noche y la ingesta de alimentos durante los despertares nocturnos. También se observa sueño no reparador, movimientos periódicos de las piernas, apnea obstructiva del sueño (AOS) y trastorno de la conducta asociado con el sueño REM. La prevalencia de los trastornos del sueño aumentaría con la edad. De todos modos, los síntomas clásicos de narcolepsia que afectan directamente el sueño nocturno son la parálisis del sueño y las alucinaciones hipnagógicas/hipnapómpicas.

Parálisis del sueño

La parálisis del sueño consiste en un período breve durante el cual el paciente no puede realizar movimientos, hablar y, en algunos casos, abrir los ojos a pesar de no estar dormido. En general, estos episodios involucran todo el cuerpo y son infrecuentes si el paciente no está cómodo. Por este motivo, algunos pacientes duermen en posiciones incómodas para evitar su aparición. La finalización de los episodios de parálisis del sueño es espontánea o tiene lugar ante una estimulación sensorial o un esfuerzo del paciente por revertir el cuadro. En la mitad de los casos se observa una relación entre la parálisis del sueño y las alucinaciones hipnagógicas/hipnapómpicas. Por último, la parálisis del sueño es más frecuente durante las primeras dos horas de sueño y durante la mañana, en coincidencia con la presencia de episodios REM al inicio del sueño y de prolongación de estos episodios.

Alucinaciones hipnagógicas/hipnapómpicas

Las alucinaciones hipnagógicas e hipnapómpicas tienen lugar poco antes del inicio del sueño o en el momento del despertar, respectivamente. Se observan en el 25% al 65% de los pacientes con narcolepsia. Las alucinaciones hipnagógicas son más frecuentes pero las hipnapómpicas son más características en presencia de narcolepsia. La fatiga y las emociones exacerban estas alucinaciones; en cambio, el avance de la edad las disminuye.

Movimientos periódicos de las extremidades

Los movimientos periódicos de las extremidades (MPE) en general involucran a los miembros inferiores y son estereotipados y repetitivos. Su importancia en caso de narcolepsia es discutida debido a que su prevalencia también es elevada en la población general y en pacientes con otras enfermedades médicas y neurológicas. No obstante, la presencia de más de 5 MPE por hora de sueño se observa en hasta el 70% de los pacientes con narcolepsia. Debe destacarse que la periodicidad de los movimientos de las piernas que presentan los pacientes narcolépticos es inferior en comparación con lo observado en caso de síndrome de piernas inquietas. Se sugiere que la fisiopatología de los MPE involucra una disfunción del sistema dopaminérgico. Asimismo, la administración de antidepresivos también puede provocar MPE o síndrome de piernas inquietas. Por último, se plantea la influencia de factores genéticos en la relación entre la narcolepsia y los MPE.

Trastornos respiratorios relacionados con el sueño

La AOS tiene una incidencia elevada entre los pacientes narcolépticos. Este trastorno respiratorio se asocia con el aumento de la cantidad de despertares y de tiempo de vigilia luego de la conciliación del sueño. Uno de los síntomas principales de la AOS es la somnolencia diurna, que conlleva la necesidad de realizar un diagnóstico diferencial mediante polisomnografía. Este diagnóstico se dificulta aún más si se considera que la presencia de episodios REM al inicio del sueño, observada en caso de narcolepsia, también puede presentarse en pacientes con AOS. Otra característica relacionada con la AOS es la disminución moderada del nivel de hcrt-1 en el líquido cefalorraquídeo. No obstante, los resultados de los estudios al respecto son contradictorios. Se recomienda que los pacientes con narcolepsia que presentan AOS reciban el tratamiento habitual administrado a la población general de individuos con este trastorno respiratorio.

Trastorno conductual en fase REM

La prevalencia de trastorno conductual en fase REM en la población con narcolepsia varía entre el 12% y 36%. Este trastorno es una parasomnia que se caracteriza por la pérdida de la atonía muscular normalmente observada durante el sueño REM. Esto permite que el paciente actúe los sueños que, en general, son violentos y se asocia con riesgo de daño hacia el paciente y su pareja. La polisomnografía indica actividad electromiográfica tónica y fásica denominada REM sin atonía. El trastorno conductual del sueño REM puede ser idiopático o presentarse en pacientes narcolépticos; en este último caso, la edad de inicio es menor. En ambos grupos el trastorno puede acompañarse por disfunción olfatoria. Es necesario hacer un diagnóstico diferencial entre el trastorno conductual del sueño REM y las alteraciones como el sonambulismo y la epilepsia nocturna del lóbulo frontal.

Parasomnias del sueño NREM

Los pacientes narcolépticos tienen una conducta alimentaria particular que incluye la presencia de trastorno alimentario relacionado con el sueño y síndrome de ingesta nocturna, que parece relacionarse con una alteración dopaminérgica y respondería a la administración de estimulantes. Se estima que en el 71% de los casos existe somnolencia posprandial excesiva, ataques de sueño aun durante la ingesta y trastornos gastrointestinales crónicos, entre otros cuadros. El metabolismo basal es inferior comparado con la población general, lo que favorece la presencia de obesidad. El aumento del apetito puede atribuirse al efecto secundario de drogas como los antidepresivos tricíclicos, aunque la ingesta de carbohidratos durante la noche, utilizada por los pacientes para inducir el sueño, también es importante.

Un síntoma que afecta a los pacientes narcolépticos es la aparición de sueños atemorizantes, observada en hasta dos tercios de los casos. Estos cuadros son especialmente frecuentes en pacientes con cataplexia y parálisis del sueño. Los sueños son vívidos y en general tienen lugar durante la noche. La información sobre la presencia de otros tipos de parasomnia en pacientes narcolépticos es escasa. Entre los cuadros observados se incluye el bruxismo, el sonambulismo, la enuresis y los terrores nocturnos.

La comorbilidad entre el insomnio y la depresión es frecuente. Ambas enfermedades tienen características en común, como la hiperactivación del eje hipotálamo-pituitario-adrenal, la disminución de la continuidad del sueño y el aumento de la cantidad de sueño REM durante la primera mitad de la noche. No queda claro si algunas de estas manifestaciones coinciden con una disfunción monoaminérgica subyacente. Debe considerarse que los trastornos del estado de ánimo pueden disminuir en presencia de tratamiento antidepresivo empleado en caso de narcolepsia.

Trastornos subjetivos y evaluación del sueño mediante cuestionarios

Si bien la narcolepsia afecta la salud física, mental y social de los pacientes, no existen estudios suficientes al respecto. Según lo informado, los síntomas subjetivos que tienen lugar durante la noche tienen un correlato fisiológico. Asimismo, la afectación del sueño nocturno se correlaciona con la calidad de vida de los pacientes, al igual que los síntomas diurnos. En otro estudio reciente se informó que las únicas variables que afectan de manera significativa la calidad de vida relacionada con la salud son los episodios de sueño irresistible y los trastornos del sueño.

Ritmos circadianos en pacientes con narcolepsia

La mayoría de los ritmos circadianos principales relacionados con el sueño se encuentra conservada en los pacientes con narcolepsia. En coincidencia, la mayor cantidad del sueño tiene lugar durante la noche. La temperatura corporal central también se encuentra conservada, aunque su amplitud es menor en comparación con la población sana. También se observa una disminución de la amplitud del ritmo circadiano relacionada con la actividad motora y la inmovilidad. En comparación con lo observado en sujetos sanos, los ciclos REM/NREM duran alrededor de 120 minutos; esta duración es significativamente prolongada. Los pacientes con narcolepsia presentan una regulación homeostática normal del sueño, aunque se sospecha la existencia de un desequilibrio entre la regulación homeostática y los mecanismos de regulación del despertar. Por último, se sugiere que la ausencia de consolidación del sueño en pacientes con narcolepsia se relaciona con la intensidad insuficiente del sueño NREM.

Hallazgos polisomnográficos

Se recomienda que, en la medida de lo posible, los pacientes con presunción de narcolepsia sean evaluados mediante polisomnografía. Según lo informado, el tiempo total de sueño no difiere entre los pacientes con narcolepsia y los controles. En cambio, la narcolepsia se asocia con una disminución de la eficiencia y de la latencia del sueño y con una disminución del período transcurrido hasta el primer episodio REM. Asimismo, los pacientes con narcolepsia presentan una fragmentación del sueño nocturno provocada por numerosos despertares y asociada con una cantidad elevada de tiempo de vigilia una vez conciliado el sueño. En consecuencia, el sueño de los pacientes con narcolepsia es ligero. Esto coincide con el aumento de la cantidad de sueño en estadio 1 y la disminución del estadio 2. El sueño de ondas lentas puede ser normal o estar disminuido y el sueño REM sería comparable frente al grupo control. No se informó una variabilidad significativa de los parámetros evaluados entre noche y noche, aunque los resultados son heterogéneos.

La presencia de períodos REM al inicio del sueño es la característica polisomnográfica de la narcolepsia. En general, estos períodos son precedidos por los estadios 1 o 2 del sueño, a diferencia de lo observado en individuos sanos que presentan sueño de ondas lentas antes del inicio del sueño REM. Otra característica del sueño de los pacientes con narcolepsia es la presencia de un sueño denominado disociado o intermedio, que presenta características de diferentes estadios del sueño. También se informó una correlación entre los síntomas diurnos y las características del sueño nocturno. Por ejemplo, los pacientes con cataplexia presentan más trastornos del sueño en comparación con aquellos sin esta enfermedad. Otro hallazgo de interés es la influencia de los polimorfismos HLA-DQ sobre la modulación del sueño en seres humanos.

El envejecimiento normal de los pacientes narcolépticos se acompaña por la disminución de la calidad del sueño, aunque también se asocia con la reducción de la somnolencia y el riesgo de afectación del sueño REM. La información sobre la relación entre los trastornos del sueño nocturno y la somnolencia diurna de los pacientes con narcolepsia es heterogénea. No obstante, se sugiere que el sueño diurno no puede predecirse de acuerdo con el tiempo total de sueño nocturno. Por último, se destaca que la alteración de la arquitectura del sueño nocturno de los pacientes narcolépticos influye sobre el procesamiento de la memoria semántica durante el sueño.

Microestructura del sueño

En algunos estudios se evaluó la microestructura del sueño de los pacientes con narcolepsia. Según lo informado, los pacientes narcolépticos presentan una desinhibición de la actividad fásica del sueño REM. Asimismo, los períodos REM de los pacientes con narcolepsia contienen 3 veces más despertares en comparación con los individuos sanos. Los complejos K y los husos del sueño son los marcadores del estadio 2 del sueño NREM. Mientras que la densidad de husos del sueño es más elevada entre los pacientes con narcolepsia, en comparación con los individuos sanos, la cantidad de complejos K bien definidos es inferior. Se sugiere que los complejos K tienen una función protectora del sueño.

El patrón alternante cíclico es un método para evaluar la microestructura del sueño NREM empleado en numerosos estudios. Está conformado por secuencias de eventos transitorios denominados A1, A2 y A3. Según lo informado, los pacientes narcolépticos presentan disminución de la frecuencia total de patrón alternante cíclico. Esto sugiere una reducción de la inestabilidad del sueño y de la cantidad de eventos de protección del sueño tipo A1. A su vez, la afección mencionada influiría sobre otros fenómenos como los MPE y los procesos cognitivos que tienen lugar durante el sueño. De todas formas, los resultados son preliminares.

Análisis espectral del EEG

El análisis espectral de frecuencia de bandas de EEG durante el sueño permitió identificar ciertas características de los pacientes narcolépticos como un aumento del oscilador REM-ON. Esto se debería a un debilitamiento de la inhibición monoaminérgica de las células colinérgicas REM-ON debido a la ausencia de estimulación orexinérgica del núcleo tuberomamilar, el locus coeruleus y los núcleos del rafe. La actividad de ondas lentas tuvo una duración normal y decreciente, con aumento de la potencia delta durante el sueño NREM, entre otras características. Los pacientes narcolépticos presentarían una distribución oscilatoria de los despertares nocturnos y el patrón sería similar a la periodicidad de la vigilia observada en controles sanos. Los hallazgos mencionados permitirían comprender mejor la afección neuropsicológica de los pacientes.

Tratamiento

La información que avala la utilidad del tratamiento de los pacientes con narcolepsia es escasa. Según lo informado, el modafinilo podría ser de utilidad para mejorar la consolidación y la eficiencia del sueño. Las pautas de higiene del sueño deben ser aplicadas en pacientes narcolépticos al igual que en cualquier individuo con trastornos del sueño. Estas pautas incluyen la evitación del consumo de cafeína y alcohol en horario vespertino. Tampoco se aconseja el consumo de tabaco, ya que empeora el cuadro clínico. En cuanto a las siestas, no se comprobó su relación con el empeoramiento del sueño nocturno. La somnolencia puede evitarse mediante el empleo de formulaciones de estimulantes de liberación prolongada; no obstante, las dosis elevadas de estimulantes pueden ser contraproducentes.

Los estudios sobre el tratamiento de la parálisis del sueño y las alucinaciones son muy escasos. Sin embargo, estos cuadros en general son tratados como fenómenos asociados con el sueño REM. Por lo tanto, las recomendaciones terapéuticas en caso de cataplexia también serían válidas. El gamma hidroxibutirato (GHB) es considerado de primera elección para el tratamiento de los pacientes con cataplexia. De hecho, en la actualidad es la droga de elección para el tratamiento de los pacientes narcolépticos, ya que disminuye la cataplexia y la somnolencia diurna. Los antidepresivos son opciones de segunda línea. Los agentes tricíclicos son los más potentes, en tanto que los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina son menos potentes pero tienen mejor perfil de efectos adversos. Si bien la venlafaxina, la reboxetina y la atomoxetina son utilizadas para tratar a los pacientes narcolépticos, la información sobre su empleo es muy escasa.

La levodopa, la bromocriptina y el GHB son útiles en pacientes con MPE, aunque su eficacia no se valoró en estudios clínicos. Los trastornos de la alimentación se tratan mediante el control de la alteración del sueño subyacente. Este tratamiento consiste en la administración de estimulantes, clonazepam o agentes dopaminérgicos. El tratamiento de los demás síntomas relacionados con el sueño también mejora el cuadro clínico, aunque no existen recomendaciones vigentes al respecto. Por ejemplo, el trastorno conductual relacionado con el sueño puede mejorar al administrar clonazepam. La aplicación de presión positiva continua en la vía aérea en caso de apnea obstructiva puede ser complicada, dado que los pacientes con narcolepsia ya tienen afectado el sueño nocturno.

Conclusión

Los trastornos del sueño nocturno no son síntomas clásicos de narcolepsia pero se presentan con frecuencia y afectan a los pacientes de manera significativa. Estas alteraciones incluyen los despertares nocturnos, los sueños vívidos y atemorizantes, la parálisis del sueño y las alucinaciones hipnagógicas e hipnapómpicas, entre otros. El sueño de los pacientes narcolépticos es polifásico y la mayoría de los ritmos circadianos se encuentran preservados. No obstante, el ciclo ultradiano NREM/REM es prolongado. Se postula que la fragmentación del estado sueño/vigilia es una consecuencia de una inestabilidad del estado conductual.

La información obtenida en estudios polisomnográficos indica que el tiempo total de sueño no difiere entre los pacientes con narcolepsia y los sujetos sanos. Asimismo, en los primeros se observa la disminución de la eficiencia del sueño y de la latencia REM, entre otras características. El tratamiento de los pacientes con narcolepsia debe incluir la aplicación de criterios de higiene del sueño y el tratamiento de las condiciones comórbidas. Por último, la droga de elección en caso de trastornos del sueño nocturno asociados con la narcolepsia es el GHB.

Especialidad: Bibliografía - Neurología