Por lo General, la Tolterodina se Tolera Bien

• AUTOR : Layton D, Pearce G, Shakir S
• TITULO ORIGINAL : Safety Profile of Tolterodine as Used in General Practice in England
• CITA: Drug Safety 24(9):703-713, 2001
• MICRO : La tolterodina, un antagonista colinérgico que se utiliza para el tratamiento de la vejiga inestable, por lo general se tolera bien. Los efectos adversos más frecuentes obedecen a la acción anticolinérgica del fármaco. Las alucinaciones, la taquicardia y las palpitaciones son manifestaciones muy infrecuentes pero que deben ser tenidas en cuenta.

Introducción

«La tolterodina es un antagonista específico del receptor colinérgico, con selectividad sobre el tracto urinario y sin efecto sobre las glándulas salivales». Por sus propiedades es utilizado para el tratamiento de la vejiga inestable. La droga madre -L-tartrato de tolterodina- es metabolizada por el sistema enzimático citocromo P450 (CYP) 2D6; el metabolito activo, 5-hidroximetil, se asocia con algunos efectos adversos muscarínicos, entre los que se mencionan sequedad bucal y problemas oculares. En el presente estudio de observación, los autores analizaron el perfil de seguridad de la tolterodina, tal como se la prescribe en el Reino Unido.

Métodos

Los autores recuerdan que el sistema Prescription-event monitoring (PEM) se utiliza en el Reino Unido para conocer el perfil de seguridad de los nuevos medicamentos. Los pacientes se identificaron a partir del National Health Service (NHS) mediante las prescripciones efectuadas por el médico general (MG). Los MG recibieron los cuestionarios (denominados «formularios verdes») entre noviembre de 1998 y mayo de 1999, alrededor de 6 meses después de la primera prescripción del medicamento. En estos formularios queda registrada la edad del enfermo, el diagnóstico, la duración de la terapia y otros aspectos, como por ejemplo los efectos adversos. Se obtuvo información acerca de las causas que motivaron la interrupción del tratamiento. Las muertes sin causa especificada se evaluaron a partir de los certificados de defunción de la Office for National Statistics (ONS).

Se calcularon los eventos adversos por 1 000 paciente/meses de tratamiento. Se estimó la densidad de incidencia (DI) en el primer mes de terapia (DI₁), entre los meses 2 a 6 (DI₂) y durante todo el período de tratamiento (DI_a). La diferencia entre los dos primeros (DI₁ menos DI₂) permitió corroborar la hipótesis de que el índice no se modifica en el transcurso del tiempo. Cuando la diferencia aritmética entre ambos fue significativamente superior a 0 (a un nivel de p = 0.01), el efecto adverso se consideró posiblemente relacionado con la medicación.

Mediante modelos de Mantel-Haenszel se calcularon los índices crudos (rate ratios [RR]) para los primeros 6 meses de tratamiento. Los eventos que ocurrieron más de 30 días después de la fecha de inicio y más de 30 días posteriores a la finalización de la terapia se excluyeron del análisis. Los datos se analizaron para ambos sexos y por grupos de edad (RR ajustados). La supervivencia acumulada se estimó con curvas de Kaplan-Meier.

Resultados

Se identificaron 35 295 enfermos que iniciaron el tratamiento con tolterodina en el período evaluado. La muestra anticipada de 10 000 pacientes se alcanzó antes de los esperado; sólo se enviaron 26 991 formularios verdes, 14 526 de los cuales fueron devueltos con la información necesaria (índice de respuesta del 53.8%). La edad promedio de los enfermos fue de 62.7 años; el 68.6% era de sexo femenino.

La sequedad bucal y la cefalea fueron las dos manifestaciones más comunes, probablemente asociadas con la medicación. Otros eventos comunes (más de 1 en 100 pacientes) fueron la constipación, la dispepsia, las náuseas y los vómitos y el dolor abdominal. Las anormalidades de la micción y la retención se consideran características de la patología subyacente. Los eventos que con mayor frecuencia motivaron la interrupción del tratamiento fueron la sequedad bucal (250 enfermos), los efectos no especificados (168 pacientes), la cefalea (123 sujetos), la constipación (78 enfermos) y el decaimiento general (78 casos).

Algunas manifestaciones merecen una consideración especial, añaden los expertos, a pesar de que los números no fueron suficientes como para sugerir una asociación causal según la relación entre DI₁ y DI₂. Estos efectos incluyen las alucinaciones, la taquicardia, otras arritmias cardíacas (extrasístoles y fibrilación auricular), el dolor precordial y las palpitaciones.

Ninguna de las manifestaciones psiquiátricas «probablemente» o «posiblemente» relacionadas con la medicación se observó en pacientes tratados con más de 4 mg/día (dosis máxima recomendada). Las alucinaciones visuales fueron las más comunes; por lo general aparecieron en personas de edad avanzada (89% de los casos en mujeres, en comparación con un 68% de pacientes de sexo femenino en toda la cohorte; prueba de Fisher, p = 0.29). La dosis utilizada fue de 2 o de 4 mg/día.

En la mayoría de los casos de taquicardia u otras arritmias, la naturaleza del trastorno no fue especificada (sólo en un enfermo de 76 años se diagnosticó taquicardia supraventricular) y sólo en 5 pacientes la anormalidad se confirmó en el electrocardiograma. No se registró arritmia grave alguna -taquicardia ventricular o fibrilación.

Las anormalidades cardíacas aparecieron en ambos sexos y a cualquier edad (el enfermo más joven tenía 29 años). La dosis utilizada fue de 1, 2 o 4 mg/día. Entre los pacientes con dolor precordial «posiblemente» relacionado con la medicación, los síntomas fueron muy diversos, a veces asociados con los efectos anticolinérgicos (sequedad bucal y náuseas) y otras veces relacionados con dolor abdominal. El 94% de los casos estaba tratado con 4 mg/día del medicamento. Sin embargo, añaden los expertos, el dolor torácico se incluye como un posible efecto adverso en el prospecto de la medicación.

Un paciente de 65 años presentó una erupción cutánea diagnosticada como eritema multiforme, pocos días después de comenzado el tratamiento con 4 mg diarios de tolterodina; la manifestación se atribuyó a la droga ya que desapareció cuando la terapia se interrumpió. Un enfermo de 87 años (con diagnóstico de enfermedad de Alzheimer) presentó deterioro de la función cognitiva que mejoró al cesar el tratamiento. Dos mujeres manifestaron pesadillas. Entre las 1 481 mujeres en edad reproductiva (15 a 45 años) se produjeron 20 embarazos (3 de ellos planificados). En 6 pacientes, el fármaco se administró durante el primer trimestre de la gestación en dosis de 1 a 4 mg/día. Se registró un aborto espontáneo; los 5 embarazos restantes terminaron sin problemas.

Durante el período analizado se registraron 379 fallecimientos (en 20 de ellos no se dispuso de información sobre la causa). Las muertes fueron atribuibles a problemas cardiovasculares (n = 140), a cáncer (n = 101) y a motivos no cardiovasculares (n = 118). Ninguno de los fallecimientos se atribuyó a la medicación.

En un paso siguiente, los autores evaluaron la prevalencia de las alucinaciones y de las palpitaciones/taquicardia en relación con la terapia con tolterodina. El modelo de variables únicas reveló una asociación significativa entre la edad y las alucinaciones (p < 0.001), los eventos cardíacos (p = 0.021) y el grupo de tratamiento (p < 0.001). Las personas de más de 74 años tuvieron el riesgo más elevado de presentar eventos psiquiátricos en relación con la medicación, mientras que los sujetos de 50 años o menos presentaron el riesgo más bajo de tener episodios cardíacos. Igualmente, el sexo se asoció con las alucinaciones (p = 0.013), con los eventos cardíacos (p < 0.001) y con el grupo de terapia (p < 0.001); las mujeres tuvieron más riesgo que los varones.

Durante el seguimiento de 51 988 persona/años ocurrieron alucinaciones en 70 enfermos y palpitaciones/taquicardia en 360 pacientes. El riesgo sin ajuste de alucinaciones fue distinto en los sujetos expuestos a la tolterodina respecto de las cohortes de comparación (10 drogas de otras clases terapéuticas y terodilina, otro fármaco que se utiliza en la vejiga inestable). Se estimó que los enfermos tratados con tolterodina y con terodilina tuvieron 5 y 4 veces más probabilidad, respectivamente, de tener alucinaciones. Después de considerar la edad y el sexo, la fuerte asociación entre el tratamiento con tolterodina y las alucinaciones persistió (RR de 4.85); lo mismo ocurrió para la terodilina y las alucinaciones al considerar la edad (RR de 4.03). El RR crudo sin ajuste para las palpitaciones/taquicardia sugirió una diferencia leve entre las cohortes.

La prueba de orden logarítmico sugirió que el número esperado de alucinaciones fue más de 3 veces más alto en los sujetos expuestos a la tolterodina (22 en comparación con 6.7); en el caso de la terodilina, el número fue dos veces mayor (14 frente a 5.6). Por el contrario, el mismo modelo estadístico sugirió que los grupos presentaron la misma probabilidad de tener palpitaciones/taquicardia (p = 0.4335).

Discusión

En los pacientes con vejiga inestable, la tolterodina se tolera mejor que otros antagonistas de los receptores muscarínicos. La mayoría de los efectos adversos estuvieron asociados con los efectos anticolinérgicos; sin embargo, dichos efectos no deseados fueron infrecuentes: menos de 20 por 1 000 paciente/meses en el primer mes de tratamiento. Algunos eventos que ocurrieron más infrecuentemente (DI₁ ≤ 1 por 1 000 paciente/meses), no obstante, parecieron estar causalmente relacionados con el medicamento. Estos incluyeron las alucinaciones, las palpitaciones y la taquicardia.

En opinión de los autores, la comparación con la terodilina es cuestionable porque esta última tiene acción antimuscarínica y antagonista del calcio. Más aún, fue retirada del mercado por su posible toxicidad cardiovascular. La segunda cohorte de comparación incluyó fármacos que no se asocian con efectos antimuscarínicos, cardiovasculares o sobre el sistema nervioso central.

La diferencia aritmética entre los dos índices (ID₁ e ID₂) permite corroborar la hipótesis nula de que el índice para dicho evento no se modifica con el tiempo y puede sugerir una asociación con la droga (especialmente en relación con las reacciones predecibles tipo A) que aparece poco después de comenzado el tratamiento. Con este método, la asociación con alucinaciones y efectos cardíacos fue débil; más aún, la probabilidad acumulada de supervivencia reveló que los eventos ocurrieron en el segundo mes en todos los grupos (por lo tanto, esta metodología no sería suficientemente sensible, en particular cuando se trata de números pequeños).

El riesgo relativo ajustado por edad y por sexo de 4.85 de alucinaciones en relación con el tratamiento con tolterodina y comparado con otros fármacos, sugiere que este efecto en verdad está asociado con la medicación.

En relación con los efectos cardíacos -taquicardia y palpitaciones-, aunque no se registró una diferencia significativa, no es posible establecer conclusiones definitivas al respecto. La taquicardia es un efecto de clase de los medicamentos antimuscarínicos, mientras que las palpitaciones son síntomas inespecíficos que pueden estar asociados con otros factores. En el presente estudio se constató una diferencia leve entre las 2 drogas analizadas.

Conclusión

Los hallazgos en conjunto avalan la seguridad de la tolterodina en el tratamiento de la vejiga inestable. En unos pocos enfermos puede asociarse con alucinaciones y con efectos cardíacos. La incontinencia urinaria, añaden los expertos, es una patología típica de los sujetos de edad avanzada y de los enfermos con trastornos neurológicos; en cualquiera de ellos, los agentes antimuscarínicos deben utilizarse con mucho cuidado. Los estudios de vigilancia epidemiológica que aplican el sistema PEM permiten estimar con mayor sensibilidad que los trabajos clínicos los eventos adversos considerados raros. No obstante, las manifestaciones muy infrecuentes -aquellas que aparecen con una frecuencia inferior a 1:3 333- no serían detectadas con este procedimiento, concluyen los expertos.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología - Urología