Cuestiones a Considerar en el Tratamiento de las Pacientes Epilépticas en Edad Fértil

• AUTOR : Crawford P
• TITULO ORIGINAL : Managing Epilepsy in Women of Childbearing Age
• CITA : Drug Safety 32(4):293-307, 2009
• MICRO : La epilepsia y los antiepilépticos pueden afectar diferentes aspectos del ciclo vital femenino, como el período menstrual, la fertilidad, el embarazo y la menopausia. Esta es una cuestión importante a considerar a la hora de tratar a las mujeres epilépticas.

Introducción y objetivos

Entre los trastornos neurológicos más frecuentes se encuentra la epilepsia, una enfermedad cuya prevalencia a lo largo de la vida varía entre el 2% y el 7%. La epilepsia y las drogas antiepilépticas (DAE) pueden afectar diferentes aspectos del ciclo vital femenino, como el período menstrual, la fertilidad, el embarazo y la menopausia.

El presente estudio de revisión se llevó a cabo con el objetivo de evaluar la información disponible sobre el tratamiento de las mujeres con epilepsia en diferentes etapas de la vida. Con este fin se realizó una búsqueda de información en la base de datos Medline y se consultaron revistas de epilepsia, revisiones y libros al respecto.

Adolescencia

Resulta importante reevaluar el diagnóstico de epilepsia una vez que los pacientes alcanzan la adolescencia. Esto se debe a que, en muchos casos, los cuadros observados en la infancia cesan y esto permite la suspensión del tratamiento farmacológico. No obstante, también existen síndromes epilépticos de inicio en esta etapa, como la epilepsia mioclónica juvenil, que tiene buen pronóstico, ya que en la mayoría de los casos el tratamiento permite lograr la ausencia de crisis. Si bien el valproato parece la droga más eficaz para el tratamiento de los pacientes con epilepsia mioclónica juvenil, su administración en mujeres en edad fértil puede resultar problemática. Una vez que el tratamiento resulta eficaz es difícil realizar modificaciones debido al riesgo de crisis subintrantes y al fracaso terapéutico al administrar otra droga. Por lo tanto, al elegir la DAE para el tratamiento de las pacientes adolescentes debe preferirse un agente con bajo riesgo de teratogenia y de interacciones farmacológicas con los anticonceptivos orales. También es importante considerar el perfil de eventos adversos y discutirlo con las pacientes.

Epilepsia catamenial

Se caracteriza por el aumento de la frecuencia de las crisis inmediatamente antes o durante los primeros días de la menstruación. Si bien se informó que el cuadro es poco frecuente, hasta el 78% de las mujeres refiere que las crisis se presentan durante el período cercano al ciclo menstrual, en tanto que la frecuencia de las crisis aumenta durante la segunda mitad de los ciclos anovulatorios. En cambio, los ciclos ovulatorios se asocian con picos de frecuencia cercanos a la ovulación, a la menstruación o a ambos momentos. Existe una relación entre la exacerbación de la epilepsia durante la menstruación y los cambios de los niveles hormonales, aunque los factores involucrados en el aumento de la frecuencia de las crisis serían variados. De acuerdo con la información disponible, las pacientes con epilepsia catamenial pueden ser tratadas mediante la administración de acetazolamida, progesterona, medroxiprogesterona de depósito, hormona liberadora de gonadotrofinas y anticonceptivos orales. También se informó la utilidad de la administración intermitente de clobazam o acetazolamida durante los períodos de exacerbación del cuadro clínico en las pacientes que reciben DAE.

Síndrome de ovarios poliquísticos

La poliquistosis ovárica se caracteriza por la presencia de hiperandrogenismo, quistes ováricos, ciclos anovulatorios, hirsutismo y obesidad y su incidencia parece aumenten al administrar valproato. Esto es especialmente frecuente entre las mujeres que comienzan a recibir DAE antes de los 20 años. Se sugiere que el reemplazo del valproato por lamotrigina o levetiracetam puede resultar beneficioso, ya que se asocia con la disminución de los niveles de insulina, andrógenos y colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad.

Anticoncepción

Las mujeres epilépticas no presentan contraindicaciones para recibir anticonceptivos no hormonales. Asimismo, los anticonceptivos orales combinados no ejercer interacciones con las DAE que no son inductores enzimáticos. En cambio, la administración de antiepilépticos que inducen las enzimas microsomales hepáticas se asocia con aumento de la incidencia de hemorragias e ineficacia de los anticonceptivos orales. En estos casos, se recomienda administrar anticonceptivos con dosis de progesterona superiores a las habituales y utilizar el tratamiento en forma continua, sin incluir períodos de descanso. De todas formas, no es posible garantizar la eficacia del método. Tampoco puede garantizarse la eficacia de los anticonceptivos orales ante la administración conjunta de lamotrigina.

La eficacia de los anticonceptivos orales compuestos únicamente por progesterona o formulados como parches también se ve afectada por las DAE que son inductores enzimáticos. Si bien se informó la utilidad de las inyecciones de medroxiprogesterona en mujeres epilépticas, su administración en pacientes adolescentes puede afectar la masa ósea. Los implantes de levonorgestrel se encuentran contraindicados ante el tratamiento con antiepilépticos inductores enzimáticos, dado que la tasa de fracaso es muy elevada. En cambio, los sistemas intrauterinos liberadores de levonorgestrel resultan útiles porque actúan en forma local.

En estudios recientes se sugirió que los anticonceptivos orales pueden disminuir la eficacia de la lamotrigina y el valproato. Por último, no existen estudios que permitan valorar la eficacia de los anticonceptivos orales de emergencia compuestos por progestágenos en presencia de tratamiento con antiepilépticos inductores enzimáticos. De ser necesaria su administración, se recomienda duplicar la dosis. En cambio, la eficacia del dispositivo intrauterino de cobre como anticonceptivo de emergencia alcanzaría el 100%.

Sexualidad

Los trastornos sexuales se observan en hasta el 30% de las mujeres epilépticas e incluyen la disminución del apetito sexual y la disfunción orgásmica. Debe destacarse que, a pesar de esto, la mayoría de las mujeres epilépticas tienen una vida sexual normal. No obstante, evaluar el funcionamiento sexual resulta importante a la hora de tratar a esta población.

Fertilidad

Según los resultados de numerosos estudios, las mujeres epilépticas tienen una disminución de la fertilidad que se debería a la presencia de ciclos anovulatorios e hiperandrogenismo y a factores psicosociales que limitan la oportunidad de hallar una pareja estable. De acuerdo con la información disponible, los autores concluyen que la epilepsia se asocia con la disminución moderada de la fertilidad.

Asesoramiento preconcepcional

Las mujeres epilépticas que desean embarazarse deben recibir asesoramiento preconcepcional. El objetivo de esta práctica reside en comunicar los factores de riesgo y su modo de prevención, efectuar un balance entre los riesgos y los beneficios del tratamiento y favorecer la toma responsable de decisiones. El mantenimiento de un estado adecuado de salud general, que incluya un estilo de vida saludable, es fundamental. También debe tenerse en cuenta el riesgo de teratogénesis asociado con la administración de DAE.

Tratamiento con DAE durante el embarazo

La necesidad de tratamiento con DAE debe evaluarse antes de intentar el embarazo, que deberá ser concretado en presencia del máximo control posible de las crisis. La suspensión del tratamiento farmacológico sólo puede considerarse si la paciente no presentó crisis durante los últimos 4 años o si sólo tiene crisis simples o parciales complejas de duración limitada. Sin embargo, deberá administrarse la mínima dosis eficaz de la droga más adecuada, de ser posible como monoterapia. Se recomienda evitar el empleo de valproato.

Desarrollo fetal

El riesgo de anomalías o malformaciones entre los niños expuestos a las DAE durante la vida intrauterina es doble comparado con lo observado en niños no expuestos a este tratamiento. Si bien las DAE son un importante factor de riesgo de malformaciones entre los hijos de madres epilépticas, la presencia de crisis tónico clónicas frecuentes también sería un factor de riesgo. Además, la cantidad de drogas y las dosis empleadas influyen sobre el riesgo de teratogénesis, que será máximo entre los días 21 y 56 de gestación. No obstante, la posibilidad de afectación tiene lugar durante la vida embrionaria y fetal. Si bien no existen estudios específicos sobre la utilidad del suplemento con ácido fólico, se recomienda que todas las mujeres tratadas con DAE reciban 5 mg/día desde el período anterior a la concepción hasta el final del primer trimestre como mínimo. La mayoría de las malformaciones fetales pueden detectarse mediante evaluaciones de rutina. No obstante, en algunos casos no es posible identificar las malformaciones durante la vida prenatal ni definir el pronóstico del niño.

La fenitoína puede provocar un síndrome fetal caracterizado por déficit de crecimiento, microcefalia y retraso madurativo, alteraciones craneofaciales e hipoplasia de uñas y de la faringe distal. También es posible observar malformaciones graves como hendidura facial y cardiopatías congénitas. Aparentemente, no existe una relación sistemática entre la dosis o la concentración plasmática de fenitoína y la aparición de malformaciones. La monoterapia con barbitúricos puede ocasionar cardiopatías y hendidura facial, déficit de crecimiento y alteraciones craneofaciales y de los miembros. En este caso se identificó una asociación entre la dosis administrada y el riesgo de teratogénesis.

La administración de carbamazepina también se asoció con aumento del riesgo de malformaciones, aunque este incremento fue inferior en comparación con el observado al emplear barbitúricos o fenitoína. Entre los trastornos provocados por la carbamazepina se incluye la afección del patrón de crecimiento, la dislocación de cadera, la hernia inguinal, las cardiopatías congénitas y los defectos del tubo neural. El valproato tiene un efecto teratogénico dependiente de la dosis y provoca malformaciones del tubo neural, craneofaciales, óseas, cardiovasculares, urogenitales y cerebrales. Además, la droga es significativamente teratogénica en comparación con la carbamazepina y puede provocar trastornos del lenguaje y del aprendizaje. De ser posible, se recomienda evitar el empleo de valproato durante el embarazo; si no puede evitarse su administración, se aconseja el uso de dosis bajas.

La monoterapia con lamotrigina parece asociarse con un riesgo similar de malformaciones fetales en comparación con lo observado ante la administración de carbamazepina. También se informó que la administración de más de 200 mg/día de lamotrigina provoca un riesgo de malformaciones similar al observado ante el empleo de valproato. La etosuximida provocaría malformaciones graves como la hendidura facial. En cuanto a las benzodiazepinas, su administración combinada con el valproato parece aumentan la gravedad de las malformaciones, aunque la información al respecto es limitada. Los datos acerca del efecto teratogénico de las demás DAE son escasos.

A la hora de escoger la DAE a emplear durante el embarazo debe considerarse el riesgo que esta administración supone. Según lo informado, el riesgo asociado con el uso de carbamazepina es inferior en comparación con el observado al administrar valproato, fenitoína, fenobarbital o primidona. Siempre debe intentarse la monoterapia con la dosis más baja posible. El empleo de valproato no es aconsejable. En cambio, la administración de dosis menores o iguales a 200 mg/día de lamotrigina tendrían un riesgo de teratogenia similar al asociado con el empleo de carbamazepina. No obstante, resulta difícil alcanzar concentraciones terapéuticas adecuadas de lamotrigina durante el embarazo y su administración se asocia con el aumento del riesgo de crisis subintrantes. En la medida de lo posible se sugiere evitar la combinación de drogas, especialmente si involucran al valproato. En resumen, la lamotrigina y la carbamazepina son drogas de elección para el tratamiento de las embarazadas con epilepsias localizadas. En cambio, el tratamiento de las pacientes con epilepsias primarias generalizadas es más difícil debido a que el valproato es la droga más útil en estos casos.

Tratamiento preventivo con vitamina K

La exposición intrauterina a las DAE que inducen a las enzimas microsomales hepáticas aumenta el riesgo de enfermedad hemorrágica del recién nacido. Según la Scottish Intercollegiate Guidelines Network, las embarazadas tratadas con estas drogas deben recibir 10 mg/día de vitamina K durante el último mes de embarazo; no obstante, la información sobre la utilidad de este tratamiento es limitada. Asimismo, se sugiere la utilidad de administrar 1 mg de vitamina K por vía intramuscular a los recién nacidos.

Embarazo y nacimiento

El momento del parto puede asociarse con aumento de la frecuencia de crisis debido al incumplimiento terapéutico, a la disminución inadecuada de la dosis de las DAE, a la imposibilidad de alcanzar concentraciones adecuadas de las drogas y a la falta de sueño. De acuerdo con esto, se recomienda evaluar la concentración de las drogas y ajustar la dosis de ser necesario. No obstante, la mayoría de las mujeres epilépticas cursa embarazos normales y tiene hijos sanos. De hecho, no se observó aumento de las complicaciones obstétricas en mujeres epilépticas.

La anestesia epidural es una opción adecuada durante el parto, ya que el riesgo de crisis se ve aumentado en presencia de hiperventilación, falta de sueño, dolor y estrés. Además, algunas mujeres pueden presentar convulsiones tónico clónicas durante el parto o en el transcurso del día siguiente. La administración de clobazam por vía oral puede ser de utilidad para prevenir las crisis. Además, el parto debe realizarse en un sitio adecuado para brindar atención al recién nacido, ya que las crisis tónico clónicas pueden generar cuadros de hipoxia que afectan al niño. Se recomienda continuar el tratamiento habitual durante el parto y, de ser necesario, el tratamiento con corticoides, además de aumentar su dosis si se administran antiepilépticos inductores microsomales.

Maduración infantil

Los hijos de madres epilépticas tienen riesgo elevado de prematuridad, muerte intrauterina, neonatal y perinatal, enfermedad hemorrágica y bajo peso al nacer, entre otros cuadros. La información disponible sobre la aparición de abstinencia neonatal en hijos de madres tratadas con DAE durante el embarazo es limitada. Según lo informado, los niños expuestos a los barbitúricos durante la vida intrauterina presentan síndrome de abstinencia a los 2 a 3 días del parto, que incluye síntomas como irritabilidad e hipotonía. También es frecuente observar hipoglucemia neonatal en niños expuestos al valproato y síntomas de abstinencia como hipotonía e hipoventilación asociados con la exposición intrauterina a las benzodiazepinas.

Lactancia

La lactancia resulta segura para la mayoría de las mujeres epilépticas. La concentración de DAE en la leche materna se relaciona con la dosis administrada y depende del contenido lipídico y proteico de la leche. No obstante, la cantidad de droga que recibe el lactante mediante la leche materna es significativamente inferior en comparación con la droga que atraviesa la barrera placentaria. Dado que el fenobarbital y la primidona se acumulan en el plasma del niño y debido a que su eliminación es lenta, se recomienda evaluar su concentración. En general, la concentración de carbamazepina en los lactantes es baja pero se informaron casos poco frecuentes de eventos adversos como hepatitis. La etosuximida se transfiere a los lactantes en concentraciones similares a las observadas en plasma materno. En cambio, el valproato presenta concentraciones bajas, al igual que la vigabatrina y la gabapentina. No obstante, debe considerarse que los mecanismos de eliminación de drogas presentes en el lactante son inmaduros. Por este motivo, las drogas como la lamotrigina pueden acumularse y requieren la evaluación de sus niveles plasmáticos, especialmente si la dosis administrada es elevada. Por último, se destaca que la administración de benzodiazepinas puede provocar depresión respiratoria.

Salud ósea

El riesgo de fracturas, osteoporosis y osteomalacia está aumentado entre los pacientes epilépticos. Esto se debe a diferentes causas, como los efectos adversos de las DAE y el riesgo de traumatismo asociado con las crisis convulsivas. De acuerdo con lo informado en un estudio realizado en los EE.UU., el 90% de los pacientes epilépticos toma algún suplemento de calcio o vitamina D. No obstante, hasta el momento no se definió el tratamiento preventivo más eficaz en caso de osteoporosis inducida por DAE. Se recomienda evaluar la densidad ósea en mujeres tratadas con DAE a largo plazo.

Conclusiones

Las mujeres en edad fértil que presentan epilepsia deben recibir el asesoramiento correspondiente según la edad; no obstante, esto no sucede con frecuencia. El punto más difícil a resolver en estos casos es la elección de la DAE a administrar, ya que debe considerarse el cuadro clínico y el riesgo de teratogenia y de interacción con el método anticonceptivo que emplee la paciente.

En caso de epilepsia parcial, la carbamazepina es una buena opción, dado que es eficaz y tiene bajo riesgo de teratogenia; no obstante, interactúa con los anticonceptivos orales combinados. Si bien el levetiracetam es eficaz, tiene bajo riesgo de teratogenia y no interactúa con los anticonceptivos orales, la información sobre su empleo durante el embarazo es limitada. La lamotrigina es una droga eficaz pero interactúa con los anticonceptivos orales, aumenta el riesgo de malformaciones y se excreta por leche materna.

El tratamiento de las mujeres con epilepsia generalizada es más complicado aún, ya que el valproato es la droga más eficaz en estos casos pero su administración se asocia con riesgos graves para el feto y con la aparición de efectos adversos en la madre. El asesoramiento de las mujeres epilépticas en edad fértil debe incluir las opciones terapéuticas disponibles así como información sobre los riesgos posibles asociados con el embarazo. Por último, es importante tener en cuenta el riesgo de afección ósea a la hora de elegir la droga a administrar, aunque no existe información suficiente al respecto.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología - Neurología