Analizan la Participación del Sistema Inmunitario en la Etiopatogenia de la Enfermedad de Parkinson

• AUTOR : Benkler M, Agmon-Levin N, Shoenfeld Y
• TITULO ORIGINAL : Parkinson´s Disease, Autoimmunity, and Olfaction
• CITA : International Journal of Neuroscience 119(12):2133-2143, Dic 2009
• MICRO : Aunque la etiopatogenia de la enfermedad de Parkinson todavía no se conoce, diversos factores genéticos, ambientales e inmunitarios podrían estar involucrados. Estos últimos tendrían una participación fundamental en los trastornos olfatorios que aparecen precozmente en el curso de la enfermedad neurológica.

Introducción

La prevalencia de la enfermedad de Parkinson (EP) -un trastorno neurodegenerativo- es del 0.5% al 1% en los sujetos de edad avanzada; entre los individuos de más de 80 años, se eleva hasta un 3%. La EP se asocia con trastornos de la motilidad -bradicinesia, temblor en reposo y rigidez muscular- y con síntomas autonómicos, cognitivos, psiquiátricos y sensitivos. La reducción del olfato (inclusive la pérdida absoluta o anosmia) es una de las manifestaciones sensitivas más frecuentes, señalan los autores.

La evaluación macroscópica del cerebro en la EP revela pérdida de la pigmentación oscura normal y atrofia frontal, mientras que los hallazgos microscópicos más importantes incluyen la degeneración de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra y la presencia de cuerpos de Lewy. Estos últimos representan el hallazgo patognomónico de la EP; son depósitos cerebrales con gran cantidad de alfa sinucleína en la sustancia negra, en los núcleos del tronco encefálico, en la región límbica y en la corteza frontal. Aparecen inicialmente en el núcleo olfatorio anterior y en la parte inferior del tronco encefálico; luego se extiende al prosencéfalo, a la amígdala, a la sustancia negra, al tálamo y a la corteza cerebral.

Aunque la patogenia de la EP todavía no se conoce, la depleción de las neuronas dopaminérgicas y el beneficio terapéutico asociado con la terapia de reemplazo con dopamina sugieren que dicho neurotransmisor tiene un papel esencial. El trastorno obedecería a mecanismos genéticos, ambientales (exposición a pesticidas) e inmunitarios.

La mayoría de los casos de EP ocurren en forma esporádica; sin embargo, la herencia parece participar hasta en el 10% de los casos. Hasta la fecha, 8 genes han sido involucrados en la forma familiar de la EP.

La sustancia negra de los pacientes con EP tiene una mayor susceptibilidad innata frente a ciertos factores metabólicos y ambientales, como consecuencia de una menor capacidad antioxidante y del elevado contenido de dopamina, melanina y lípidos, pasibles de sufrir oxidación. Diversas anormalidades en la función mitocondrial y algunos trastornos inmunitarios también participarían en la aparición de la EP. En esta revisión, los autores comentan la asociación entre los mecanismos autoinmunitarios y el sistema olfatorio en la EP.

¿Es la EP un trastorno autoinmunitario?

Aunque clásicamente se consideraba que la autoinmunidad no participaba en la EP, los estudios más recientes sugieren que la inmunidad innata y adaptativa podría tener un papel en la aparición de la EP. Una investigación reveló un aumento del complemento y de ciertas interleuquinas (IL) -IL-1, IL-2, IL-6- y del factor de necrosis tumoral alfa en la sustancia negra y en el líquido cefalorraquídeo (LCR) de los pacientes con EP. Otro trabajo encontró un aumento de los linfocitos T gamma/delta en sangre periférica y en el LCR. Por su parte, los anticuerpos anti-alfa sinucleína se han asociado con las formas familiares de la enfermedad, mientras que los anticuerpos contra el gangliósido GM1 se relacionaron con la EP que presenta temblor como síntoma predominante. Más aún, en un trabajo reciente, el aporte del gangliósido GM1 se asoció con mejoría del temblor.

En una investigación, el 78% de los pacientes con EP comparados con el 3% de los controles presentaron autoanticuerpos contra las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra en el LCR. Más aún, el LCR de estos enfermos se asocia con un efecto citotóxico sobre dichas neuronas y con degeneración de la sustancia negra.

En 1998, un grupo de investigadores indujo una enfermedad similar a la EP en ratones mediante la inoculación de IgG purificada a partir de pacientes con la enfermedad. Cuatro semanas después de la inyección de IgG de los sujetos con EP se observó degeneración de las neuronas de la sustancia negra y daño selectivo de las vías negro-estriadas.

La pérdida de las células dopaminérgicas puede obedecer a diversos mecanismos, entre ellos, activación de la apoptosis, mayor función del complemento y destrucción por las células de la microglía, los macrófagos tisulares del cerebro que participan en las reacciones inflamatorias. La IgG de los pacientes con EP induce activación de las células de la microglía mediante el receptor Fc-gamma; en un paso posterior hay daño de las células de la sustancia negra. Por último, los anticuerpos generados por ingeniería genética contra los receptores de la dopamina interfieren con la función del neurotransmisor.

Deficiencia olfatoria en la EP ¿Es un fenómeno autoinmunitario?

La primera neurona sensitiva que expresa el receptor olfatorio es una célula bipolar presente en el epitelio olfatorio. El olfato surge cuando las moléculas odoríferas hacen contacto con las vesículas olfatorias del epitelio olfatorio. Desde dichas vesículas se extienden cilios especializados; los axones neuronales primarios convergen en el bulbo olfatorio homolateral. El estímulo olfatorio llega luego a las áreas correspondientes -sistema límbico (hipocampo y amígdala), tálamo y corteza frontal. Las conexiones talámicas probablemente participen en la percepción de los olores, mientras que el sistema límbico estaría involucrado en los componentes afectivos del olfato.

Los pacientes con EP presentan trastornos olfatorios en etapas iniciales de la enfermedad; dicha anormalidad se correlaciona con la presencia de cuerpos de Lewy en la región del bulbo olfatorio. Asimismo, la mayor dificultad para identificar olores sería un factor predictor de progresión más rápida de la EP y especialmente en la forma en la que predominan los trastornos de la marcha. Más aún, los familiares asintomáticos que presentan anormalidades olfatorias tienen un riesgo más alto de tener la patología.

La EP y la enfermedad de Alzheimer (EA) tienen muchos hallazgos clínicos y anatomopatológicos en común; por ejemplo, ambos trastornos se asocian con una deficiencia olfatoria, con cuerpos de Lewy, con placas de amiloide y con un déficit de dopamina y de acetilcolina. La esquizofrenia, señalan los autores, es otra enfermedad neurodegenerativa vinculada con modificaciones en los niveles de dopamina y con trastornos de los receptores dopaminérgicos.

Las respuestas inmunitarias Th1 y Th2 están mediadas por una compleja red de citoquinas que interactúan con una amplia variedad de neurotransmisores. Diversos estudios revelaron un aumento de los niveles de IL-6 y de IL-2 en el LCR de los pacientes con esquizofrenia, simultáneamente con una mayor concentración de los receptores solubles correspondientes. Especialmente, la IL-6 aumenta la actividad de la serotonina y de la dopamina en el hipocampo y en la corteza prefrontal, mientras que la IL-2 se asocia con la liberación de dopamina en las células del cuerpo estriado y del mesencéfalo, entre otros efectos.

En los enfermos con esclerosis múltiple, las anormalidades olfatorias se relacionan con la gravedad de los trastornos neurológicos y de las lesiones cerebrales. La esclerosis múltiple es una enfermedad autoinmunitaria; de allí que los trastornos olfatorios en otras patologías tal vez obedezcan a mecanismos inmunitarios. Un estudio reciente en 50 enfermos con lupus eritematoso sistémico (LES) reveló una deficiencia olfatoria respecto de los controles; más aún, las anormalidades olfatorias se asociaron con el compromiso del sistema nervioso. Los autoanticuerpos cerebrales específicos -anti-P-ribosomal-, los anticuerpos contra el ADN que reaccionan en forma cruzada con el receptor NMDA y los anticuerpos antifosfolipídicos se asocian con manifestaciones neurológicas en los enfermos con LES. La inyección de anticuerpos anti-P-ribosomales en el cerebro de ratones se vincula con trastornos del comportamiento y con deficiencia olfatoria. Más aún, estos anticuerpos pueden ingresar a las células del hipocampo involucradas en la depresión y en el olfato.

Conclusión

La etiología de la EP -una enfermedad muy frecuente- no se conoce. Sin embargo, diversos factores genéticos, ambientales e inmunitarios parecen contribuir en el daño del sistema dopaminérgico. Los trastornos olfatorios que aparecen precozmente en los pacientes con EP podrían obedecer a mecanismos autoinmunitarios. La mejor comprensión de estos procesos sin duda permitirá mejorar el diagnóstico y el tratamiento de estos enfermos, concluyen los autores.

Especialidad: Bibliografía - Neurología