Analizan Diferentes Patrones de Deterioro Cognitivo en Pacientes con Enfermedad de Alzheimer

• AUTOR : Wilkosz P, Seltman H, Sweet R y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Trajectories of Cognitive Decline in Alzheimer´s Disease
• CITA : International Psychogeriatrics 22(2):281-290, Mar 2010
• MICRO : La variabilidad en los patrones de deterioro cognitivo determina diversos fenotipos de presentación de la enfermedad de Alzheimer; el nivel cognitivo inicial, la edad y la aparición de psicosis serían las características que más influyen en esta diversidad.

 

Introducción

La enfermedad de Alzheimer (EA) de inicio tardío (EAIT) se caracteriza por un deterioro cognitivo progresivo asociado con otros síntomas como la aparición de psicosis. El patrón con que ocurre este deterioro es variable, lo que determina la heterogeneidad de fenotipos con que se presenta la EAIT. Esta variabilidad implica un cuestionamiento sobre la posibilidad de que la EA no sea una sola entidad sino una combinación de trastornos relacionados, cada uno con su patrón de deterioro cognitivo.

La mayoría de los estudios que evaluaron longitudinalmente a individuos con EAIT hicieron énfasis en los patrones individuales de cambios cognitivos y en la forma en que estos variaban según las características demográficas, clínicas y genéticas de la población. En el presente trabajo, los autores utilizaron un modelo de clases latentes para evaluar el patrón de cambio cognitivo, según variables clínicas y demográficas, de 201 individuos con diagnóstico posible o probable de EA. Se evaluaron los síntomas cognitivos y la presencia de síntomas psicóticos cada 13.5 años. Los resultados demostraron que hay una variedad de patrones de deterioro que determina los diversos fenotipos de presentación de la EAIT.

Métodos

Se obtuvo un registro de 201 pacientes que entre 1987 y 2007 consultaron en el Alzheimer Disease Research Center perteneciente a la Universidad de Pittsburgh y recibieron un diagnóstico de EA probable o posible. En ese registro se incluyeron las características demográficas y los antecedentes clínicos y neuropsiquiátricos de todos los individuos. El diagnóstico de EA posible o probable se estableció según los criterios del National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke-Alzheimer Disease and Related Disorders Association. Los pacientes incluidos habían recibido una evaluación neurológica y neuropsicológica anualmente. Se excluyó a aquellos sujetos que en alguna entrevista recibieron un diagnóstico de esquizofrenia, trastorno bipolar o probable demencia por cuerpos de Lewy. En el 90% de los casos, el diagnóstico de EA se confirmó por autopsia.

La evaluación cognitiva se realizó mediante la Mini-mental State Examination (MMSE); se excluyó a aquellos individuos de los que no se obtuvo información sobre más de 4 resultados en esta prueba. Para evaluar la presencia de síntomas psicóticos se utilizó la escala conductual CERAD (ECC). Se estableció un coeficiente de confianza alto entre los entrevistadores: κ = 0.98 (desvνo estándar [DE] 0.08) para la presencia de psicosis, y κ = 0.98 (0.08) – 1 (0.0) para síntomas psicóticos individuales. Mediante la técnica de reacción en cadena de polimerasa se aisló el ADN de los pacientes con el fin de determinar el genotipo de la apolipoproteína E (apo E) (según el alelo APOE ε4).

Se utilizaron modelos de clases latentes para evaluar las diversas trayectorias (patrones de evolución cognitiva). Los resultados en la MMSE se utilizaron como variables continuas. Se clasificó como psicóticos a los pacientes con un puntaje de 2, 3 o 4 en la ECC. La frecuencia de aparición de síntomas psicóticos se clasificó de 0 a 4 puntos (0: sin síntomas psicóticos; 1: 1 o 2 días con síntomas psicóticos en el último mes; 2: 3 a 8 días; 3: 9 a 15 días; 4: ≥ 16. El estado psicótico y la frecuencia de aparición de síntomas psicóticos se utilizaron como variables concomitantes.

La información obtenida se agrupó según un modelo mixto con componente de clases latentes y sin él. Para ambos modelos se aplicó una función cuadrática del tiempo y una interceptación aleatoria para el patrón de deterioro; para los modelos mixtos se utilizó una pendiente aleatoria. El puntaje inicial en la MMSE, la edad, el sexo, el nivel educativo, el estado psicótico y la frecuencia de aparición de psicosis y el conteo de alelos APOE ε4 fueron incluidos como variables concomitantes en los modelos de clases latentes y como variables independientes en los modelos mixtos. Para estimar las mαximas probabilidades en los parámetros evaluados, se utilizó un algoritmo expectación-maximización. Para los análisis sobre APOE ε4 se excluyó a un paciente del que no se obtuvo la información necesaria.

Resultados

El promedio de edad de los participantes fue de 73.3 años; el 59.2% eran mujeres y el promedio de años de educación fue 13.2. La mayoría de los pacientes incluidos habían recibido un diagnóstico de EA probable y el 7.5% de EA posible. Además, la mayoría de los individuos mostraron un deterioro cognitivo leve a moderado (promedio en la MMSE = 21.0). El 58.2% presentaron síntomas psicóticos durante el seguimiento. El promedio de duración del seguimiento de los pacientes fue de 53.1 meses, lo que equivale a 1 500 entrevistas para los 201 participantes. La cantidad de alelos de APOE ε4 resultσ inversamente proporcional a la edad.

El DE de la interceptación aleatoria fue de 0.90 y el de la pendiente aleatoria de 1.32. Con la ayuda del criterio de información de Bayesian (CIB) se determinó que el modelo de clases latentes más adecuado presentaba 6 trayectorias. En ese modelo, las variables concomitantes incluidas eran la edad y el puntaje inicial en la MMSE. Al incluir en el modelo el sexo, nivel educativo y genotipo de la apo E, el CIB no mejoró. Según el modelo de los autores, el 66% de los participantes presentaban al menos un 95% de probabilidades de que les correspondiera sólo una trayectoria, el 89% estaba, con un 95% de probabilidades, centrado en 2 trayectorias; de los 22 participantes restantes, el 63.6% se centraban, con al menos un 90% de probabilidades, en 2 trayectorias. Esto sugiere que 6 trayectorias fueron representativas del patrón de cambio en los puntajes de la MMSE.

Al evaluar la aparición de psicosis, se observó que los individuos con EA en los que aparecían síntomas psicóticos, independientemente de su edad y puntaje inicial en la MMSE, presentaban un curso de deterioro más precoz en el puntaje de la MMSE. También se observó que los individuos jóvenes con bajo puntaje inicial en la MMSE en los que aparecían síntomas psicóticos, formaban parte de los grupos con deterioro cognitivo más brusco.

Cada grupo contó con una población de 24 a 35 individuos. A los participantes más jóvenes (edad de 60 a 70 años) les correspondió, con mayor probabilidad, la trayectoria 6 (indicativa del deterioro cognitivo más abrupto). El grupo correspondiente a la trayectoria 1 era el único con mayor cantidad de varones que de mujeres, y a los participantes con mayor nivel educativo les correspondieron las trayectorias 1 a 3. Por otro lado, de los pacientes en los que apareció psicosis, al 29% les correspondía la trayectoria 1 y a un 86%, la 5. Una mayor frecuencia de aparición de síntomas psicóticos también se asoció con un deterioro cognitivo más abrupto: según la clasificación utilizada, al grupo 1 le correspondió un puntaje de 1.79 y al 5, uno de 731.

Discusión

A partir de los modelos utilizados en pacientes con EA, se obtuvieron 6 patrones de deterioro cognitivo diferentes. Las características que más se asociaron con estos patrones fueron la edad y el puntaje inicial en la MMSE. En términos generales, los pacientes de mayor edad presentaban un curso de deterioro más insidioso; también el patrón de deterioro en aquellos con un mayor puntaje inicial en la MMSE resultó más insidioso, mientras que en aquellos con menor puntaje inicial, el curso fue más abrupto. Además, al aplicar un modelo de clases latentes se observó que pocos individuos con un puntaje en la MMSE elevado presentaban un deterioro más acelerado (trayectoria 3), y que sólo algunos con puntaje inicial bajo no mostraban un deterioro precoz (trayectoria 4). Por otro lado, se verificó que para cada edad y puntaje inicial, aquellos pacientes que presentaban síntomas psicóticos mostraban un deterioro cognitivo más abrupto.

La heterogeneidad observada en los patrones de deterioro cognitivo es coherente con la naturaleza heterogénea de la neuropatología de la EA (por ejemplo, variabilidad en la concentración de β-amiloide o la cantidad de proteνna tau asociada con microtúbulos hiperfosforilados). Además, estos individuos pueden tener otras entidades vinculadas, como demencia por cuerpos de Lewy o enfermedad vascular, que también contribuyen al deterioro cognitivo.

En este estudio no se observó una correlación entre el alelo APOE ε4 y alguna trayectoria en particular; sν pudo determinarse que a mayor cantidad de alelos, la edad de presentación se reducía, lo que resulta coherente con trabajos previos que describen al alelo APOE ε4 como un factor de riesgo para el deterioro cognitivo en el envejecimiento normal o el aceleramiento del deterioro en pacientes con EA. Por otro lado, la investigaciσn de los autores demostrσ que el incremento de la frecuencia de aparición de síntomas psicóticos fue la característica clínica que más se correlacionó con un deterioro cognitivo abrupto, independientemente de la edad o el puntaje inicial en la MMSE. Dada la transmisibilidad genética de la probabilidad de aparición de síntomas psicóticos en pacientes con EA, el estudio actual sugiere la posibilidad de una asociación entre el patrón de deterioro cognitivo y las variantes genéticas.

En el modelo más adecuado, todas las trayectorias excepto una (trayectoria 4) respondían a una función cuadrática; en consecuencia, un modelado lineal para la evolución del puntaje de la MMSE resulta inadecuado.

Como limitaciones de este estudio se debe tener en cuenta que hay muchos eventos que pueden irrumpir en el curso de una enfermedad crónica, como delirio, toxicidad farmacológica, lesión cerebrovascular o traumatismos, que no fueron evaluados en el modelo estadístico; por otro lado, debido a que los registros eran de pacientes del Alzheimer Disease Research Center, es posible que los participantes no sean representativos de la población general de individuos con esta entidad. Además, para este estudio se utilizó como parámetro indicativo de la función cognitiva el puntaje en la MMSE, y es posible que, si se hubieran utilizado otros dominios cognitivos específicos, se hubieran podido describir otras trayectorias.

En conclusión, el presente estudio permitió determinar diferentes patrones de deterioro cognitivo en una población de individuos con EA. Se observó que la edad, el puntaje inicial en la MMSE y la aparición de síntomas psicóticos son características que influyen en el curso del deterioro. Se requiere de investigaciones más completas y que utilicen otros métodos estadísticos para ampliar la información sobre la variabilidad de fenotipos de la EA. Debido a que el patrón de deterioro se relacionaría con la neuropatología subyacente y las variaciones genéticas, este estudio aporta información sobre la asociación entre los mecanismos neurobiológicos de la EA, el riesgo de psicosis y el curso del deterioro cognitivo.

Especialidad: Bibliografía - Neurología - Psiquiatría