La Terapia Combinada con Valproato y Quetiapina Eleva el Riesgo de Neutropenia

• AUTOR : Rahman A, Mican L, Fischer C, Campbell A
• TITULO ORIGINAL : Evaluating the Incidence of Leukopenia and Neutropenia with Valproate, Quetiapine, or the Combination in Children and Adolescents.
• CITA : Annals of Pharmacotherapy 43(5):822-830, May 2009
• MICRO : Los pacientes tratados con valproato y quetiapina tienen un riesgo mayor de presentar neutropenia moderada a grave, con leucopenia o sin leucopenia, por mecanismos que no se comprenden por completo. Sin embargo, la toxicidad hematológica no está asociada con la dosis ni con la concentración sérica del valproato.

Introducción

El valproato y la quetiapina son dos agentes comúnmente utilizados, solos o en combinación, para el tratamiento de los trastornos del humor en los niños y los adolescentes. La toxicidad hematológica del valproato es bastante frecuente, pero se desconoce la incidencia y la gravedad de la neutropenia y de la leucopenia en los enfermos que reciben los dos fármacos en forma simultánea. La leucopenia y la neutropenia inducidas por el valproato obedecen a la supresión medular y, posiblemente, al efecto inhibitorio directo del fármaco sobre las células progenitoras de la médula ósea.

También se han referido algunos casos de leucopenia y de neutropenia en relación con el tratamiento con quetiapina, por mecanismos que no se comprenden por completo.

La terapia combinada con valproato y quetiapina es cada vez más frecuente y existe preocupación por una posible mayor toxicidad hematológica en estos casos. El objetivo del estudio actual fue evaluar la incidencia de leucopenia y de neutropenia en asociación con el tratamiento con valproato, con quetiapina o con ambos fármacos en una población de niños y adolescentes.

Métodos

La investigación fue retrospectiva y abarcó pacientes admitidos en el Austin State Hospital entre 2004 y 2007 que fueron tratados con estos fármacos durante su internación. Los enfermos evaluados tenían menos de 18 años y recibieron algunos de estos medicamentos o ambos durante 4 días como mínimo. En el momento de la internación, a todos los enfermos se les efectuó un hemograma (se consideró el recuento absoluto de los glóbulos blancos [GB] y el recuento absoluto de los polimorfonucleares [PMN]); los controles se repitieron 1 a 2 semanas después de iniciado el tratamiento y luego de cada incremento de la dosis. Para ingresar en el estudio, la concentración del valproato durante la internación debía ser de 50 µg/ml como mínimo. Se excluyeron los pacientes tratados concomitantemente con clozapina y carbamazepina porque estos agentes pueden inducir toxicidad hematológica grave. Se tuvieron en cuenta las siguientes características demográficas: edad, sexo, talla, raza e índice de masa corporal (IMC). Asimismo, se consideró el diagnóstico psiquiátrico, la dosis de la medicación en el momento del alta, la concentración sérica del valproato antes del alta, el motivo por el cual se interrumpió el tratamiento y la duración de la terapia en el momento en que se diagnosticó neutropenia o leucopenia. El parámetro primario de análisis fue la frecuencia y la gravedad de la leucopenia y de la neutropenia asociadas con la monoterapia con valproato (MV), con la monoterapia con quetiapina (MQ) y con el tratamiento combinado con valproato y quetiapina (VQ). La gravedad de la leucopenia y de la neutropenia se clasificó con el esquema Common Toxicity Criteria (CTC) en una escala de 0 a 5 puntos. En este estudio, el límite inferior de normalidad para los GB y para los PMN se fijó en 3 500/mm³ y de 2 000/mm³, respectivamente. Estos valores, añaden los autores, son los que se consideran cuando se analiza la toxicidad hematológica de la clozapina. En los pacientes con múltiples determinaciones, se consideró el valor más bajo. La probabilidad de que las reacciones adversas obedezcan al tratamiento se estimó con la escala de Naranjo: 8 puntos o más = altamente probable; 5 a 8 puntos = relación probable; 1 a 4 puntos = relación posible y menos de 1 punto = relación dudosa.

Los datos categóricos se analizaron con la prueba de chi cuadrado, mientras que las variables demográficas continuas se compararon con análisis de varianza. La frecuencia y la gravedad de los efectos adversos hematológicos en cada grupo se compararon con pruebas de chi cuadrado.

Resultados

Se estudiaron 50 pacientes en el grupo VQ, 50 en el grupo MV y 33 en el grupo MQ. La edad promedio de los enfermos fue de 11.9 años. Las características demográficas basales no difirieron significativamente entre los grupos. La incidencia de neutropenia, de leucopenia o de ambos trastornos fue del 44%, del 26% y del 6% en el grupo VQ, en el grupo MV y en el grupo MQ, respectivamente (p < 0.001). Un análisis posterior no reveló diferencias significativas entre el grupo VQ y el grupo MV. En cambio, se constató una diferencia sustancial entre los grupos MQ y MV (p = 0.021) y entre los grupos MQ y VQ (p < 0.001). El porcentaje de niñas y de varones y de niños y adolescentes que presentó neutropenia o leucopenia fue similar; sin embargo, se constató una diferencia considerable según la raza (p = 0.025). De hecho, una mayor proporción de enfermos de origen afroamericano presentó leucopenia o neutropenia (44%) respecto de los pacientes de raza blanca (no hispanos, no latinos = 29%) y de los pacientes hispanos o latinos (11%; p = 0.006).

Veintidós de los 50 enfermos tratados con VQ presentaron neutropenia: 8 tuvieron un trastorno leve, 12 presentaron neutropenia moderada, uno tuvo neutropenia grave y un enfermo presentó neutropenia potencialmente fatal. Trece de los 50 enfermos del grupo MV tuvieron neutropenia: en 8 pacientes, el trastorno fue leve y en 5 fue moderado. Dos de los 33 enfermos del grupo MQ tuvieron neutropenia leve.

Dos pacientes del grupo VQ presentaron leucopenia (en ambos casos, el trastorno fue leve). Un enfermo con MV tuvo leucopenia leve, mientras que ningún paciente del grupo MQ presentó leucopenia. En este estudio, señalan los autores, el principal efecto adverso hematológico fue la neutropenia; la leucopenia fue infrecuente, leve y siempre apareció en presencia de neutropenia.

En el momento del alta, la dosis diaria promedio total de valproato fue de 983 mg en el grupo VQ y de 836 mg en el grupo MV; la concentración sérica más reciente antes del alta fue de 97 µg/ml y de 93 µg/ml en los grupos VQ y MV, respectivamente. La dosis promedio de quetiapina fue de 316 mg en el grupo VQ y de 414 mg en el grupo MQ.

No se registraron diferencias significativas en la dosis de quetiapina o en la concentración sérica de valproato en los pacientes del grupo VQ con neutropenia moderada o grave. La dosis promedio de quetiapina tampoco difirió significativamente entre los enfermos con neutropenia moderada o grave y los pacientes sin ese trastorno. La concentración sérica de valproato igual o por encima de los 100 µg/ml no se asoció con mayor riesgo de neutropenia moderada o grave, un fenómeno que sugiere que el efecto adverso no se relaciona con la dosis de la medicación.

Según la escala de probabilidad de Naranjo, la mayoría de los casos de neutropenia o leucopenia se consideró posiblemente o probablemente relacionada con la medicación. Se registró una diferencia significativa entre los casos que se consideraron posiblemente o probablemente relacionados con el fármaco al comparar los dos grupos de monoterapia (p = 0.033), como también entre los grupos MQ y VQ. La importante diferencia observada entre los grupos de monoterapia se perdió cuando se analizaron los puntajes del grupo combinado, una situación que sugiere un efecto sinérgico en términos de la toxicidad hematológica cuando los dos fármacos se utilizan en simultáneo. Se detectaron 14 casos de neutropenia moderada a grave en el grupo de terapia combinada, 5 casos en el grupo MV y ningún caso en el grupo MQ.

La duración promedio del tratamiento con valproato hasta la aparición de neutropenia o de leucopenia fue de 10 días; en el caso de la quetiapina, fue de 13 días. Se comprobó una incidencia significativamente mayor de neutropenia moderada o grave en el grupo VQ respecto de los grupos MV y MQ; en cambio, no se registraron diferencias importantes entre los grupos de monoterapia.

En 15 pacientes (10 del grupo VQ, 2 del grupo MV y 3 del grupo MQ), el tratamiento se interrumpió durante la internación. Seis de las 15 interrupciones obedecieron a la aparición de neutropenia, con leucopenia o sin leucopenia. El valproato se interrumpió en un paciente del grupo MV y en 3 enfermos del grupo VQ por neutropenia con leucopenia o sin ella. La quetiapina se interrumpió en 2 pacientes del grupo VQ por el descenso de los neutrófilos. En total, el 16% de los casos de neutropenia con leucopenia o sin leucopenia motivó el cese del tratamiento con valproato o con quetiapina. La interrupción fue más frecuente en el grupo de terapia combinada respecto de los dos grupos de monoterapia.

El 38% de los enfermos que presentaron neutropenia con leucopenia o sin ella recibían otros fármacos que pueden ocasionar estos trastornos hematológicos. Por su parte, el litio (que puede inducir un aumento de los glóbulos blancos) era utilizado por el 11% de los enfermos (n = 14; 6 en el grupo VQ, 1 en el grupo MV y 7 en el grupo MQ).

Discusión

En esta serie de pacientes asistidos en el Austin State Hospital, el tratamiento simultáneo con valproato y quetiapina se asoció frecuentemente con neutropenia moderada a grave. La incidencia de neutropenia con leucopenia o sin ella fue del 44% en el grupo de terapia combinada, del 26% en el grupo que recibió sólo valproato y del 6% entre los pacientes tratados con quetiapina. Las diferencias significativas se observaron entre los grupos MQ y MV, y entre los grupos MQ y VQ. La gravedad de la neutropenia fue mayor en los enfermos que recibieron la terapia combinada comparados con aquellos que recibieron cualquiera de los fármacos como monoterapia. La neutropenia fue más común que la leucopenia; cuando apareció leucopenia siempre fue en presencia de neutropenia. Los autores recuerdan que la mayoría de los estudios al respecto ha evaluado poblaciones adultas; es posible que los niños y los adolescentes sean particularmente vulnerables a presentar este efecto adverso.

El comienzo de la neutropenia y la leucopenia clásicamente tuvo lugar en el transcurso de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento; el trastorno fue más común en los pacientes afroamericanos respecto de otros grupos étnicos. Es probable que el recuento más bajo de GB y de PMN en los sujetos de raza negra explique, en parte, este hallazgo. No se encontró una correlación entre la dosis o la concentración sérica de la droga y la aparición de neutropenia. La utilización de medicamentos que potencialmente pueden descender el número de GB y de PMN fue similar en los tres grupos, de manera tal que el efecto de dichos fármacos casi con seguridad no influyó en los resultados, añaden los expertos.

Aunque se desconocen los mecanismos por los cuales la incidencia de este trastorno hematológico es más frecuente en los pacientes que reciben la terapia combinada en comparación con aquellos asignados a un esquema de monoterapia, es posible que exista una interacción farmacocinética o una interacción farmacodinámica sinérgica. Los hallazgos revelan la necesidad de realizar controles hematológicos seriados en los pacientes que reciben valproato o valproato en combinación con quetiapina. Es de esperar que los estudios futuros ayuden a comprender los mecanismos que participan en la toxicidad hematológica, concluyen los especialistas.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Hematología - Psiquiatría