El Papel de la Espironolactona en la Nefropatía Diabética

• AUTOR: Ustundag A, Tugrul A, Demirkan B y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: The Effects of Spironolactone on Nephron Function in Patients with Diabetic Nephropathy
• CITA: Renal Failure 30(10):982-991, 2008
• MICRO: La espironolactona mejora la proteinuria de los pacientes con nefropatía diabética, aun en quienes los tratamientos con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o los antagonistas de los receptores de angiotensina II no han sido efectivos, provocando la demora de la progresión del deterioro de la función renal.

Introducción

En consonancia con la prolongación de la expectativa de vida de los pacientes con diabetes tipo 2 (DBT2), es cada vez más frecuente la nefropatía diabética (ND) como causa de insuficiencia renal crónica terminal (IRCT). Esto determina la importancia de su detección precoz y su tratamiento efectivo.

El sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) cumple un papel importante en la patogenia de la ND mediante los cambios hemodinámicos que genera a partir de la hiperglucemia, el estado protrombótico y el aumento en la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS). Diversos estudios han demostrado que el control de la proteinuria mediante el uso de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o de antagonistas de los receptores de angiotensina II (AT II) tipo 1 (ARA II), demora la progresión de la nefropatía, tanto diabética como no diabética. Sin embargo, con el tratamiento prolongado, los niveles de aldosterona y los productos finales del SRAA vuelven a sus valores iniciales (fenómeno de escape de la aldosterona), especialmente luego de 6 meses. La aldosterona provoca daño cardiovascular y renal por medio de efectos genómicos clásicos (retención hidrosalina, vasoconstricción renal y sistémica, aumento de la presión arterial y pérdida de potasio) y, por otro lado, acelera el daño generado por los efectos no genómicos que no son inhibidos por el bloqueo de los receptores tipo 1 de la AT II. Además, regula positivamente los receptores de AT II, inhibe la recaptación de noradrenalina a nivel de miocardio y músculo liso vascular, y promueve la aparición de daño orgánico debido al aumento en la síntesis de ROS, del inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 (PAI-1) y del factor de crecimiento transformante (FCT) beta 1.

Existen pocos estudios acerca del efecto del bloqueo de la aldosterona en la progresión de la ND. Por esto, los autores se propusieron investigar los efectos del tratamiento con un bloqueante no específico de la aldosterona -espironolactona- durante 3 meses, en pacientes con DBT2 y microalbuminuria persistente en dos grupos, uno tratado con IECA o ARA II por al menos 6 meses, y otro, sin antecedentes de terapia con los mencionados fármacos. Se analizaron la función de la nefrona y los marcadores metabólicos.

Materiales y métodos

El estudio se llevó a cabo en la University Medical Faculty de Trakya, Turquía. Se revisaron las historias clínicas de pacientes con diagnóstico de DBT2 de acuerdo con los criterios de la American Diabetes Association (ADA), con microalbuminuria (< 30 mg/día) pese a un adecuado control de glucemia y de presión arterial (PA). El diagnóstico de ND se basó en la historia clínica, el examen físico, análisis de laboratorio y examen oftalmológico. En caso de necesidad, se realizaron además ecografía renal o centellograma renal.

Los pacientes recolectaron la orina de 24 horas y otra muestra luego de 12 horas de ayuno. Después de determinar el peso y la altura, se calculó el índice de masa corporal (IMC) en kg/m² y la superficie corporal total en m². Se midió la PA diastólica (PAD) y la PA sistólica (PAS) en cada brazo, y se tomó el promedio de los 2 últimos valores en el brazo con el valor más alto. Se determinaron los niveles de hemoglobina glucosilada (HbA_1c), la glucemia en ayunas (GA), la glucemia posprandial (GP), los niveles de colesterol total (CT), triglicéridos (TG), colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc), la natremia (Na⁺) y la potasemia (K⁺). Se calcularon los valores de colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc) y la relación TG/HDL. También se midieron la excreción de creatinina, proteínas y albúmina en la orina de 24 horas. Se calculó el índice de filtrado glomerular (IFG) en ml/min/1.73 m² y la relación albúmina/creatinina urinarias (ACR) al dividir el valor de la excreción de albúmina en µg/l por el valor de la de creatinina en mmol/l; esta relación es considerada un marcador sensible de la excreción aumentada de albúmina porque excluye el efecto del volumen de orina.

Se seleccionaron pacientes sin otra enfermedad que la DBT2 o la hipertensión (HTA), con un IMC de entre 18.5 y 35 kg/m², PA < 130/85 mm Hg, K⁺ < 5 mEq/l, HbA_1c < 7% y un IFG > 60 ml/min/1.73 m². Se excluyeron a las embarazadas y a las que estuviesen amamantando.

Veinte de los sujetos seleccionados, 9 mujeres y 11 hombres, formaron el grupo de tratamiento combinado. Estos tenían entre 45 y 73 años de edad, microalbuminuria persistente pese al tratamiento con IECA o ARA II en los últimos 6 meses, y niveles controlados de glucemia y PA. El tiempo de evolución de la DBT era de 24 a 360 meses, y los niveles de HbA_1c, del 5.4% al 7%. Once pacientes estaban tratados con insulina y los otros 9, con hipoglucemiantes orales (HGO). Dos sujetos eran fumadores. Los valores medios de PAS oscilaron entre 102 y 129 mm Hg y los de PAD, entre 62 y 84 mm Hg. Diecinueve participantes tenían HTA de 6 a 360 meses de evolución. Trece tomaban un IECA y siete, un ARA II. El tiempo de terapia con IECA osciló entre 3 y 168 meses y la media de tratamiento con IECA/ARA II fue de 49.8 ± 46.3 meses. En 6 casos, el período de tratamiento era menor de 12 meses y en los otros 14, mayor.

Un segundo grupo, asignado al tratamiento con espironolactona, se conformó con 11 pacientes, 6 mujeres y 5 hombres, de entre 42 y 60 años, con DBT2 y microalbuminuria persistente pese a un buen control de la glucemia y la PA, que no habían recibido IECA ni ARA II. El tiempo de evolución de la DBT era de 18 a 276 meses, y los niveles de HbA_1c, del 5% al 7%. Seis pacientes recibían insulina y cinco HGO. Tres participantes eran fumadores. El promedio de PAS era de 102 a 127 mm Hg y el de PAD, de 62 a 83 mm Hg. Cuatro tenían HTA de 12 a 60 meses de evolución.

El conjunto de ambos grupos constituyó el grupo total de pacientes.

El tratamiento con 25 mg/día de espironolactona duró 3 meses y los valores de PA y K⁺ se controlaron cada 15 días. Se instruyó a los participantes acerca de los alimentos ricos en potasio para evitar la hiperpotasemia.

Los resultados se expresan en valores promedio ± desvío estándar y se consideró significativo un valor de p < 0.05.

Resultados

Comparación de los datos del grupo de tratamiento combinado antes del tratamiento con espironolactona y después de éste

Luego de los 3 meses de tratamiento con espironolactona se observaron aumentos leves no significativos en los niveles de GA, GP, HbA_1c y TG, y descensos leves no significativos en los de HDLc y en el IFG. El nivel de K⁺ se incrementó significativamente (p = 0.004); en 4 pacientes (20%) no se modificó o disminuyó, y en 16 (80%) aumentó, pero nunca por encima de 5.5 mEq/l. Los valores de proteinuria y albuminuria disminuyeron significativamente (p = 0.015 y 0.01, respectivamente), así como la ACR (p = 0.007). Los demás parámetros analizados no variaron.

Comparación de los datos en el grupo de tratamiento con espironolactona antes de la terapia y después de ésta

En este grupo se vio un incremento leve no significativo en los niveles de K⁺, el IFG, la proteinuria, la GA, la GP, los niveles de HbA_1c, LDLc y la relación TG/HDL, y un descenso leve no significativo en los de TG y HDLc. La potasemia se mantuvo o disminuyó en 4 pacientes (36%) y aumentó en 7 (64%), sin exceder nunca los 5.5 mEq/l. Hubo una reducción significativa de la ACR (p = 0.016).

Comparación de los datos del grupo total de pacientes antes del tratamiento con espironolactona y después de éste

Al evaluar en forma conjunta a todos los pacientes tratados con espironolactona, se señalaron aumentos significativos de los niveles de creatinina (p = 0.025) y de K⁺ (p = 0.002). El promedio de aumento de los niveles de K⁺ fue de 0.2 mEq/l (-0.4-+0.8). En 8 participantes (26%) los niveles no variaron y en 23 (74%) aumentaron, pero nunca por encima de 5.5 mEq/l. Hubo descensos significativos de la proteinuria (p = 0.019), de la albuminuria (p = 0.002) y de la ACR (p = 0.011). La disminución del IFG estuvo cerca de ser estadísticamente significativa.

Análisis de las relaciones múltiples entre los datos del grupo total de pacientes

En relación con el tratamiento con espironolactona, se observó una relación lineal positiva entre los cambios en la albuminuria y en el IFG (p = 0.002), en los de la proteinuria (p = 0.000), en los de la ACR (p = 0.003) y el IFG inicial (p = 0.021). Por otra parte, hubo una relación lineal negativa entre los cambios en los niveles de creatinina (p = 0.007) y los valores iniciales de albuminuria (p = 0.003) y de ACR (p = 0.000).

También se vio una relación lineal positiva entre el cambio de la ACR y el de la proteinuria (p = 0.000), de la albuminuria (p = 0.003) y el IFG inicial (p = 0.044); y hubo una relación lineal negativa entre la variación del nivel de creatinina (p = 0.004), y de la proteinuria (p = 0.001), albuminuria (p = 0.000) y ACR iniciales (p = 0.000).

Comparación de los datos anteriores a la terapia y luego de ésta en el grupo de tratamiento combinado entre los pacientes con una mediana de tratamiento con IECA/ARA II < 12 meses y > 12 meses

Al comparar los datos iniciales de los 6 pacientes tratados con IECA/ARA II por 12 meses o menos con los 14 individuos tratados por más de 12 meses, se detectaron diferencias sólo en las determinaciones iniciales de laboratorio; el nivel de K⁺ fue significativamente mayor entre los que usaron IECA/ARA II por 12 meses o menos (p = 0.026); los valores de proteinuria, albuminuria y la ACR en los tratados con IECA/ARA II por 12 meses o más fueron mayores, aunque no de forma significativa.

Al comparara las determinaciones iniciales con las finales, no hubo diferencias en los tratados por 12 meses o menos; en los que recibieron IECA/ARA II por más de 12 meses, se vio un descenso significativo de la proteinuria (p = 0.016), albuminuria (p = 0.022) y ACR (p = 0.016), y un aumento significativo de los niveles de K⁺ (p = 0.003).

Discusión

Si bien en este trabajo no se demostraron variaciones en el IMC, la PA o los parámetros metabólicos luego de 3 meses de tratamiento con espironolactona, sí se comprobó un descenso significativo en la microalbuminuria y la proteinuria en los pacientes con ND. En el grupo total de participantes se vio un aumento leve pero significativo en los niveles de creatinina (0.04 mg/dl) y un descenso notorio aunque no significativo del IFG. También hubo correlaciones positivas entre la reducción de la excreción de albúmina y el incremento de la creatinina y la disminución del IFG. Diversos estudios señalan que la aldosterona aumenta la presión intraglomerular por su efecto vasoconstrictor sobre las arteriolas eferentes, lo que incrementa la fracción de filtración. Los resultados de este trabajo indican que la reducción de la presión intraglomerular lograda con la espironolactona disminuye la proteinuria/albuminuria sin modificar sustancialmente la PA sistémica, lo que coincide con informes anteriores en este sentido.

Los autores mencionan un estudio en el cual pacientes con ND fueron tratados con IECA durante 40 meses, al cabo de los cuales el 40% presentaba el fenómeno de escape de la aldosterona, con valores mayores de albuminuria; el agregado de espironolactona redujo la albuminuria en un 25% sin modificar la PA.

Suponen que la acumulación de colágeno tipo 1 de las células mesangiales, la síntesis de PAI-1 relacionada con la glomeruloesclerosis y el daño túbulo-intersticial, y el efecto antifibrótico de la inhibición del aumento del FCT beta 1, así como la reducción de la presión intraglomerular colaboran con la mejora de la proteinuria que se vio con el uso de espironolactona.

Vario estudios demostraron que el mayor efecto contra la proteinuria se da dentro de las 2 semanas del bloqueo del SRAA y esto se correlaciona con los resultados renales y cardiovasculares de largo plazo. Se necesitan estudios más prolongados para confirmar estas observaciones. En este análisis se halló que los pacientes tratados con IECA/ARA II por más de 12 meses tenían valores iniciales notablemente más altos de proteinuria, albuminuria y ACR, y que estos parámetros descendían con el uso de espironolactona, no así en los individuos tratados previamente por menos de 12 meses. Estos hallazgos sugieren que el fenómeno de escape de la aldosterona podría depender del tiempo de tratamiento, lo que ya fue sugerido en otros trabajos.

Existen estudios experimentales que señalaron que la aldosterona alteraría la tolerancia a la glucosa mediante diversos mecanismos. Sin embargo, los autores de este ensayo verificaron aumentos no significativos de los niveles de HbA_1c, GA, GP, TG y la relación TG/HDL. Si bien los trabajos anteriores no analizaron el efecto de la espironolactona sobre la GA o la GP, señalaron que el impacto negativo de la aldosterona sobre el metabolismo glucémico no se inhibe por el efecto antagonista de la espironolactona. Dada la importancia del control glucémico en la ND, los autores subrayan la necesidad de estudios más amplios sobre este aspecto.

Al evaluar el grupo total de pacientes, los niveles de K⁺ aumentaron levemente pero de forma significativa, sin superar nunca los 5.5 mEq/l. Esto podría explicarse por la baja dosis usada, la inclusión de sujetos con IFG > 60 ml/min/1.73 m² y la información dada a los participantes sobre el K⁺ en la dieta.

La espironolactona fue bien tolerada; no se detectaron casos de ginecomastia, impotencia, alteraciones menstruales, hipotensión ortostática o taquicardia, como se describió en trabajos anteriores, tal vez por la baja dosis usada.

El diagnóstico precoz y el tratamiento adecuado de la ND, la causa más común y cada vez más frecuente de IRCT, mejora la calidad de vida de los pacientes y los costos de salud asociados con la hemodiálisis. Este estudio demostró que 25 mg/día de espironolactona, sola o combinada con IECA/ARA II, demora la progresión de la ND. La mejora de la proteinuria se adjudica principalmente a la reducción de la presión intraglomerular, especialmente en conjunto con IECA/ARA II.

Especialidad: Bibliografía