Tratamiento Sintomático y Posibles Agentes Neuroprotectores en la Enfermedad de Huntington

• AUTOR : Frank S, Jankovic J
• TITULO ORIGINAL : Advances in the Pharmacological Management of Huntington’s Disease
• CITA : Drugs 70(5):561-571, 2010
• MICRO : Aunque la tetrabenazina es el mejor agente probado para el tratamiento sintomático de la enfermedad de Huntington, existen también algunos ensayos con resultados promisorios que señalan el beneficio que puede lograrse con algunas sustancias neuroprotectoras.

 

Introducción

La enfermedad de Huntington (EH) es un trastorno neurodegenerativo progresivo y hereditario, provocado por la expansión del trinucleótido CAG en el exón 1 del gen de huntingtina. Clínicamente, se caracteriza por la presencia de movimientos involuntarios anormales que reciben el nombre de corea, alteraciones de la conducta, trastornos cognitivos y enfermedad psiquiátrica. Aunque la función de la proteína huntingtina aún es desconocida, es posible que participe en la señalización intracelular, en el mantenimiento de la proteína de unión al elemento de respuesta al monofosfato cíclico de adenosina (CREB [cyclic adenosine monophosphate response element binding]) y en la prevención de la toxicidad neuronal.

Aunque no existe un tratamiento comprobado para retardar el inicio o la progresión de la enfermedad, el tratamiento sintomático puede ser beneficioso. Dado que la terapia dirigida a la patogénesis es un objetivo deseable, los autores de este trabajo examinan las hipótesis actuales sobre la fisiopatología de la enfermedad y las estrategias sintomáticas y experimentales disponibles.

Patogénesis

La EH se asocia con muerte neuronal difusa, particularmente en la corteza y el cuerpo estriado. Las neuronas del estriado que contienen GABA y encefalina, y que proyectan al globo pálido lateral, son las primeras que se ven afectadas. Posteriormente, se produce la diseminación de la enfermedad, con compromiso de la corteza y de la sustancia nigra. Pueden observarse inclusiones citoplasmáticas e intranucleares del agregado de la proteína huntingtina.

Aunque se estima que la dopamina, el glutamato y el GABA son los más afectados, en la EH se encuentran involucrados múltiples neurotransmisores y sus receptores.

Epidemiología

La mayoría de las poblaciones europeas muestra una prevalencia de 4 a 8 por 100 000. No se han efectuado amplios estudios epidemiológicos en los EE.UU., pero se estima que entre 25 000 y 30 000 individuos, aproximadamente, presentan EH manifiesta y que entre 150 000 y 250 000 personas se encuentran en riesgo de tenerla. Además, es posible que la enfermedad esté subestimada en la población afroamericana.

En general, esta enfermedad se vuelve sintomática entre la tercera y cuarta décadas de la vida, y hombres y mujeres se ven afectados por igual. Sin embargo, los síntomas pueden comenzar a cualquier edad, entre el primer año y los 90 años. Entre el 5% y el 10% de los pacientes son clasificados como de inicio juvenil, y sus síntomas comienzan antes de los 20 años. La mayoría de estos pacientes hereda la enfermedad del padre, y pueden exhibir signos predominantes de parkinsonismo (bradicinesia, distonía, temblor y deterioro cognitivo), en lugar de corea.

Diagnóstico

La EH se diagnostica por la combinación de síntomas motores, conductuales y cognitivos, junto con una historia familiar de la enfermedad. La confirmación del diagnóstico se obtiene mediante una prueba de ADN que muestre la expansión del trinucleótido CAG en el gen de la huntingtina.

En estudios recientes se evaluaron personas que poseen la mutación pero que aún no presentan manifestaciones de la enfermedad. Las alteraciones motoras leves se asociaron con menor volumen del estriado y mayor probabilidad de diagnóstico de este trastorno. Los puntajes más bajos obtenidos en el Hopkins Verbal Learning Test-Revised también se asociaron con menor volumen del estriado, además de mayor proximidad al diagnóstico. En el estudio PREDICT-HD, la evaluación motora, el volumen del estriado, los resultados del speeded finger tapping (¿de la prueba de velocidad máxima de repiqueteo de los dedos?) y del self-timed finger tapping (¿de la prueba autoadministrada/autoprogramada de repiqueteo de los dedos?), el aprendizaje de una lista de palabras y la identificación de olores, se asociaron con la predicción del momento del diagnóstico. Además, los sujetos con expansión del trinucleótido presentaron más síntomas psiquiátricos.

De acuerdo con las normas publicadas por el American College of Genetics, los pacientes con 40 repeticiones o más poseen un 100% de penetrancia, en tanto que aquellos que tienen entre 36 y 39 repeticiones poseen menor penetrancia. La probabilidad de que la enfermedad se manifieste aumenta con el número de las repeticiones y con la edad del paciente. Por lo general, aquellos con menos de 36 repeticiones no presentan enfermedad clínica. Por último, los pacientes que poseen entre 27 y 35 repeticiones muestran inestabilidad de la meiosis, particularmente en el esperma, con mayor riesgo para la generación siguiente.

En general, la enfermedad se prolonga entre 15 y 20 años y, en los estadios finales, predominan la demencia, el mutismo, la distonía y la bradicinesia. Las causas de muerte se relacionan con las complicaciones asociadas con la inmovilidad e incluyen lesiones cutáneas, neumonías, enfermedad cardíaca e infecciones sistémicas. Además, entre un 8% y un 9% de los pacientes se suicidan.

Opciones de tratamiento farmacológico

La intervención farmacológica tiene el objetivo de tratar los trastornos hiperquinéticos (corea, distonía, balismo, mioclonía y tics), aunque también puede utilizarse para tratar los trastornos psiquiátricos o las alteraciones cognitivas. Se publicaron diversas normas sobre el tratamiento sintomático de la EH; sin embargo, es muy poco lo que se conoce acerca del tratamiento sintomático a largo plazo y son necesarios estudios que evalúen diferentes estrategias de tratamiento. En una revisión de Cochrane, en la que se evaluaron 22 ensayos clínicos, los investigadores concluyeron señalando que no era posible hacer afirmación alguna sobre el mejor tratamiento de los síntomas motores o no motores de la EH.

La tetrabenazina, un agente depletor de la dopamina, es la única sustancia aprobada por la Food and Drug Administration (FDA) para tratar la EH y está indicada en el tratamiento de la corea. Este agente es un inhibidor reversible del transportador vesicular central de monoaminas de tipo 2 (VMAT2), que agota las reservas de dopamina. Actúa fundamentalmente en el núcleo caudado, el putamen y el globo pálido, áreas involucradas en la fisiopatología de la EH. Un ensayo aleatorizado, realizado por el Huntington Study Group, mostró que el tratamiento con tetrabenazina reduce en 5 unidades la puntuación de la corea, medida por la Unified Huntington Disease Rating

Scale, en contraste con la reducción de 1.5 unidad obtenida con placebo. Los efectos adversos más frecuentes de la tetrabenazina son la somnolencia, el insomnio, la depresión, la agitación, la acatisia y la hiperquinesia. Sin embargo, la diferencia de efectos adversos en comparación con el placebo dejó de ser significativa una vez que los pacientes alcanzaron la dosis óptima. El perfil cognitivo no se modificó significativamente.

A pesar de que los ensayos controlados en los que se emplearon agentes bloqueantes de los receptores de dopamina son escasos, éstos son utilizados comúnmente en el tratamiento de la corea y de la psicosis en pacientes con EH. Ninguno de los agentes típicos demostró ser eficaz para reducir la corea, excepto el haloperidol, que mostró una reducción del 30%. Sin embargo, los efectos adversos de estas sustancias pueden ser muy problemáticos en estos pacientes. Debido a su mejor tolerabilidad, recientemente se realizaron estudios con antipsicóticos atípicos. En general, excepto la olanzapina, estos agentes lograron reducir la corea. El aripiprazol, en particular, logró la disminución de la corea tanto como la tetrabenazina pero, aunque causa menos efectos adversos sobre el estado de ánimo que aquélla, se asoció con disquinesia tardía.

Otros agentes utilizados para tratar la corea son la amantadina, que es un antagonista de los receptores de NMDA; el riluzol, que retarda la liberación de glutamato del cuerpo estriado, y las benzodiazepinas. Todos pueden reducir la corea pero también causan efectos adversos.

Estrategias neuroprotectoras potenciales y experimentales

No se conocen terapias que retarden la progresión de los síntomas o que cambien el curso de la EH; sin embargo, existen algunas pruebas en animales de experimentación y de ensayos clínicos que sugieren la posibilidad de utilizar algunas sustancias para modificar el curso de la enfermedad. Otros agentes poseen un fundamento teórico.

Una revisión de Cochrane que evaluó 8 ensayos clínicos, aleatorizados y controlados, sobre diferentes estrategias neuroprotectoras, concluyó que la vitamina E, la idebenona, el baclofeno, la lamotrigina, la creatina, la ubidecarenona, el etil-EPA y el riluzol no proveen neuroprotección en la EH, aunque son seguros y bien tolerados. No obstante, todos los estudios utilizaron escalas clínicas, mientras que los estudios futuros probablemente deban emplear marcadores más sensibles de inicio y la progresión de la enfermedad. Asimismo, se deberá tener en cuenta que los tratamientos para retardar el inicio y la progresión de la EH deberán iniciarse lo más temprano posible en pacientes asintomáticos que presentan expansión del trinucleótido.

Algunos ensayos recientes mostraron resultados promisorios con la utilización de estabilizadores de la dopamina, el etil-EPA y el fenilbutirato. Aunque diversos ensayos anteriores demostraron que algunos agentes, utilizados solos, no resultaron eficaces, puede que la combinación de la ubidecarenona y la creatina sea beneficiosa; asimismo, el litio combinado con sirolimús. También es posible que la fluoxetina ejerza efectos neuroprotectores por sus efectos neurotróficos mediante el CREB, entre otros mecanismos. Otras sustancias con potencial efecto neuroprotector son el citalopram, la memantina, la atomoxetina, el ramelteón y el dimebolin (un nuevo agente antihistamínico). Además, los ensayos futuros quizá también incluyan agentes diseñados para otros propósitos, como la metazolamida, y agentes más específicos, como los anticuerpos contra la huntingtina, ARN de interferencia o inhibidores del clivaje de la caspasa 6. Finalmente, también es posible que las sustancias que inhiben la unión de Rhes a las huntingtina mutada puedan ejercer efectos neuroprotectores.

Conclusiones

Los investigadores concluyen afirmando que los médicos continuarán tratando los síntomas de sus pacientes con EH mientras no dispongan de estrategias neuroprotectoras demostradas. Además, aunque existen mejores pruebas de la eficacia de la tetrabenazina para tratar la corea, otras manifestaciones de la EH también deben considerarse para seleccionar el tratamiento adecuado. Por último, aunque no existen intervenciones suficientemente eficaces y seguras, en la actualidad se están investigando múltiples compuestos.

Especialidad: Bibliografía - Neurología