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Eficacia de la Olanzapina en Adolescentes Esquizofrénicos o Bipolares
- AUTOR : McCormack P
- TITULO ORIGINAL : Olanzapine: In Adolescents with Schizophrenia or Bipolar I Disorder
- CITA : CNS Drugs 24(5):443-452, 2010
- MICRO : La administración de olanzapina por vía oral se encuentra aprobada para el tratamiento de los pacientes adolescentes con esquizofrenia o trastorno bipolar tipo I que cursan episodios maníacos o mixtos.
Introducción y objetivos
La esquizofrenia y el trastorno bipolar tipo I (TBP I) son enfermedades frecuentes en la población adolescente. En estos casos, el empleo de antipsicóticos es habitual. Mientras que la utilización de agentes típicos como el haloperidol se ve limitada por su perfil desfavorable de efectos adversos, el empleo de antipsicóticos atípicos es cada vez más frecuente. Los agentes atípicos tienen un perfil de tolerabilidad superior al de los típicos, ya que su empleo se asocia con menor probabilidad de aparición de síntomas extrapiramidales (SEP), disquinesias tardías e hiperprolactinemia.
La olanzapina es un antipsicótico atípico aprobado para el tratamiento de los adolescentes con esquizofrenia o manía bipolar. No obstante, su administración se asocia con alta probabilidad de aumento ponderal e hiperlipidemia. Por lo tanto, se recomienda considerar otras drogas antes de su prescripción a adolescentes.
La presente revisión se llevó a cabo con el objetivo de evaluar las características farmacológicas y la eficacia y tolerabilidad asociadas con la administración de olanzapina en adolescentes esquizofrénicos o con TBP I que cursaban episodios maníacos o mixtos. La información incluida se obtuvo mediante una búsqueda en bases de datos como Medline, Embase y AdisBase, entre otras fuentes.
Características farmacodinámicas y farmacocinéticas
Se desconoce el mecanismo exacto de acción de la olanzapina. Según la información disponible, la droga se une a los receptores serotoninérgicos 5-HT2A y 5-HT2C, histaminérgicos H1, alfa1-adrenérgicos, muscarínicos y dopaminérgicos. No obstante, su efecto antipsicótico se vincularía principalmente con el antagonismo de los receptores dopaminérgicos D2 y serotoninérgicos 5-HT2A. Las propiedades atípicas de la olanzapina estarían asociadas con el bajo nivel de ocupación de receptores D2 y el bloqueo dopaminérgico, principalmente mesolímbico. Sin embargo, la información al respecto no es concluyente. En voluntarios sanos, la olanzapina afectó el desempeño psicomotor y el nivel de alerta y provocó somnolencia, aunque en pacientes esquizofrénicos mejoró el funcionamiento neurocognitivo.
La aparición de retención urinaria, xerostomía, constipación y visión borrosa al administrar olanzapina se relacionaría con el bloqueo muscarínico, en tanto que el antagonismo D2 resultaría en hiperprolactinemia y trastornos motores. El antagonismo alfa1-adrenérgico se asocia con mareos, taquicardia e hipotensión ortostática. El aumento ponderal y la sedación se deberían al bloqueo H1. La olanzapina provoca más aumento ponderal que otros antipsicóticos. Si bien el mecanismo vinculado con este efecto adverso no es comprendido por completo, se informó su asociación con el aumento de los niveles plasmáticos de leptina y grelina o con el incremento de la ingesta calórica. Debe destacarse que los adolescentes presentan más aumento ponderal que los adultos tratados con olanzapina. También se observó incremento del nivel de triglicéridos, colesterol total, glucemia, insulina y resistencia a la insulina, así como casos de cetoacidosis diabética y de diabetes mellitus tipo 2.
A grandes rasgos, no existen diferencias farmacocinéticas al administrar olanzapina en adolescentes o adultos. La administración de 2.5 a 20 mg de olanzapina por vía oral se asocia con un perfil farmacocinético lineal. La droga es absorbida rápidamente y su primer paso hepático resulta en una biodisponibilidad del 60%. La concentración plasmática máxima (Cmáx) se alcanzaría luego de más de 5 horas de administración. La unión a proteínas alcanza el 93%, la distribución es generalizada y la vida media de eliminación se aproxima a las 30 horas. La Cmáx de la olanzapina en estado estacionario es del doble respecto de la dosis administrada. En adolescentes se observó una asociación positiva entre el aumento ponderal y la depuración de olanzapina. El tabaquismo también afecta el nivel de la droga. De este modo, tanto el tabaquismo como el peso corporal son responsables de la mayor exposición a la droga observada en adolescentes en comparación con los adultos. El metabolismo de la olanzapina es significativo y resulta en la generación de productos inactivos. La isoenzima del sistema enzimático citocromo P450 (CYP450), responsable principal del metabolismo oxidativo de la olanzapina, es la CYP1A2. Esto resulta en interacciones farmacocinéticas con inductores e inhibidores enzimáticos. La mayor parte de la droga se excreta por vía urinaria.
Eficacia terapéutica
Esquizofrenia
En un estudio a doble ciego y controlado con placebo realizado en pacientes de 13 a 17 años con diferentes tipos de esquizofrenia, se evaluó el resultado del tratamiento con 2.5 a 20 mg/día de olanzapina durante 6 semanas. El diagnóstico se confirmó mediante la Kiddie Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia for School Aged Children-Present and Lifetime Version. Al inicio del estudio se aplicó la Brief Psychiatric Rating Scale for Children (BPRS-C). La dosis media de olanzapina fue 11.1 mg/día. El parámetro principal de eficacia fue el puntaje de la BPRS-C. En segundo lugar se aplicaron la escala Clinical Global Impressions-Severity of Illness (CGI-S), la Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS), la Overt Aggression Scale (OAS) y la Clinical Global Impressions-Improvement of Illness (CGI-I). También se consideró la respuesta al tratamiento. Los pacientes tratados con olanzapina presentaron mejoría significativa, en comparación con los que recibieron placebo, desde la segunda semana de estudio. La interrupción debida a la falta de eficacia tuvo lugar en 18 pacientes asignados a placebo y en 10 sujetos tratados con olanzapina. La superioridad de la olanzapina también fue significativa al considerar los parámetros secundarios de eficacia (PANSS, CGI-S y CGI-I). No se observaron diferencias significativas respecto del puntaje de la OAS y del índice de respuesta. Durante la fase de extensión del estudio, 83 adolescentes recibieron 26 semanas de tratamiento abierto con olanzapina. Esto produjo mejoría significativa del puntaje de la BPRS-C. En un estudio abierto realizado en adolescentes esquizofrénicos se comparó el tratamiento con una dosis media de olanzapina de 12.9 mg/día frente a la administración de una media de 3.3 mg/día de risperidona y 8.3 mg/día de haloperidol durante 8 semanas. Los tres grupos presentaron una disminución similar del puntaje de la PANSS.
TBP I
En un estudio aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo realizado en adolescentes con TBP I que cursaban episodios maníacos o mixtos se comparó el tratamiento con 2.5 a 20 mg/día de olanzapina frente a la administración de placebo. Al inicio del estudio los pacientes fueron evaluados mediante la Adolescent Structured Young Mania Rating Scale (YMRS). El parámetro principal de eficacia fue el puntaje total de esta escala. En segundo lugar se consideró el resultado de la CGI-Bipolar Version (CGI-BP), así como el índice de respuesta y remisión. La administración de olanzapina se asoció con un cambio significativo del puntaje de la YMRS en comparación con la administración de placebo, desde la semana 1 de estudio. Asimismo, la interrupción del tratamiento debida a la falta de eficacia fue significativamente más frecuente al administrar placebo. La superioridad de la olanzapina también se verificó al considerar el puntaje de la escala CGI-BP correspondiente a la gravedad general y a la manía, y el resultado de la OAS y los índices de respuesta y remisión. No se observó lo mismo al evaluar el puntaje de la CGI-BP correspondiente a la depresión. Tampoco se verificó una interacción entre el resultado del tratamiento y el tipo de manía, la presencia de síntomas psicóticos, comorbilidad con trastorno oposicionista desafiante o trastorno por déficit de atención e hiperactividad, el ciclado rápido y la edad de comienzo. Si bien el puntaje de la YMRS no difirió significativamente entre la administración de olanzapina o placebo en presencia de síntomas psicóticos o ciclado rápido, la cantidad de pacientes incluidos en estas categorías fue baja. La fase de extensión del estudio consistió en la administración de tratamiento abierto con olanzapina durante 26 semanas. Como resultado se observó una disminución significativa del puntaje de la YMRS.
Tolerabilidad
Los eventos adversos más frecuentes asociados con la administración de olanzapina en adolescentes fueron la sedación, la somnolencia y el aumento ponderal y del apetito. Los adolescentes presentaron mayor probabilidad de aumento ponderal y sedación que los adultos. Entre los eventos adversos graves observados en pacientes tratados con olanzapina se menciona la exacerbación del cuadro bipolar y la disminución del recuento de leucocitos y neutrófilos. La aparición de SEP tuvo lugar en el 10% y 6% de los pacientes que recibieron olanzapina o placebo, respectivamente. No se observaron diferencias significativas entre la olanzapina y el placebo al considerar el resultado de la Abnormal Involuntary Movement Scale, la Simpson-Angus Scale o la Barnes Akathisia Scale y el empleo concomitante de anticolinérgicos. En el estudio de comparación entre olanzapina, risperidona y haloperidol se registraron SEP en el 11.8%, 23.6% y 57.2% de los casos, respectivamente. La proporción de pacientes que requirieron anticolinérgicos fue 1:2:4, en igual orden.
El aumento ponderal y del índice de masa corporal (IMC) asociado con la administración de olanzapina fue significativo en comparación con lo observado en pacientes asignados a placebo. Asimismo, la olanzapina provocó cambios significativos en los niveles de triglicéridos respecto del placebo. En caso de TBP se observó aumento significativo del nivel de colesterol total y la glucemia al administrar olanzapina en comparación con el empleo de placebo. Esto no se verificó entre los pacientes esquizofrénicos. Durante las fases de extensión de los estudios mencionados, el 7% al 38% de los pacientes presentaron modificaciones de los niveles del triglicéridos, colesterol total y colesterol asociado a lipoproteínas de baja (LDLc) y alta densidad (HDLc). En el análisis conjunto de estudios controlados con placebo, la olanzapina provocó aumento significativo de la glucemia en ayunas, el colesterol total y los triglicéridos. No obstante, no se observaron diferencias entre los grupos respecto de los niveles de HDLc y LDLc. Por último, en pacientes con TBP I tratados con antipsicóticos y estabilizadores del estado de ánimo se verificó una asociación entre la aparición de síndrome metabólico y los valores iniciales significativamente mayores de peso corporal, IMC, glucemia en ayunas, insulinemia y resistencia a la insulina.
La administración de olanzapina en adolescentes se asoció con aumento significativo de los niveles de prolactina en comparación con el uso de placebo. Asimismo, el tratamiento con olanzapina se vinculó con un cambio significativamente mayor de los niveles de alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, gamma glutamil transferasa y bilirrubina total que con la administración de placebo. En pacientes esquizofrénicos, la olanzapina provocó aumento significativo de los valores de ácido úrico en comparación con el placebo. Los únicos efectos adversos cardiovasculares asociados con la administración de olanzapina fueron el aumento significativo de la frecuencia cardíaca y de la presión arterial sistólica en pacientes con manía bipolar. Con excepción de un paciente bipolar que presentó ideación suicida, no se observaron casos de intento de suicidio o autoagresión vinculados con el tratamiento con olanzapina en los estudios a doble ciego.
Posología y administración
En pacientes adolescentes esquizofrénicos o bipolares se recomienda iniciar el tratamiento con 2.5 o 5 mg/día de olanzapina. La dosis terapéutica y la dosis máxima recomendada son 10 y 20 mg/día, respectivamente. En caso de respuesta al tratamiento agudo se recomienda su continuidad con el fin de mantener la remisión, así como la evaluación periódica de la necesidad de terapia de mantenimiento. Como ya se destacó, el riesgo de aumento ponderal y dislipidemias es superior al administrar olanzapina en adolescentes en comparación con su empleo en adultos. Por lo tanto, el profesional deberá evaluar los riesgos potenciales del tratamiento a largo plazo.
Conclusión
La administración de olanzapina por vía oral se encuentra aprobada para el tratamiento de los pacientes adolescentes con esquizofrenia o TBP I que cursan episodios maníacos o mixtos. El empleo de 2.5 a 20 mg/día fue significativamente superior que el placebo en términos de eficacia. A esto deben sumarse la tolerabilidad generalmente adecuada de la droga y la ausencia de diferencias significativas frente al placebo, en términos de SEP. El tratamiento de los adolescentes se asocia con mayor probabilidad de sedación, aumento ponderal, modificaciones del perfil lipídico y del nivel de prolactina y transaminasas hepáticas en comparación con lo observado en adultos. Estas alteraciones bioquímicas deben tenerse en cuenta a la hora de administrar olanzapina a adolescentes.
Especialidad: Bibliografía - Neurología