Laboratorios Bagó > Bibliografías > Comparan la Evolución de los Enfermos con Infarto Agudo de Miocardio y Elevación del Segmento ST Tratados con Bivalirudina u Otros Anticoagulantes
Comparan la Evolución de los Enfermos con Infarto Agudo de Miocardio y Elevación del Segmento ST Tratados con Bivalirudina u Otros Anticoagulantes
- AUTOR : Curran M
- TITULO ORIGINAL : Bivalirudin: in Patients with ST-Segment Elevation Myocardial Infarction
- CITA : Drugs 70(7):909-918, 2010
- MICRO : En una amplia investigación, el tratamiento con bivalirudina -respecto de la anticoagulación con heparina no fraccionada más un inhibidor de la GP II//IIIa- se asoció con un índice significativamente menor de eventos adversos a los 30 días; el beneficio obedeció a la menor incidencia de hemorragia no mayor asociada con la revascularización con injerto.
Introducción
En los pacientes con infarto agudo de miocardio y elevación del segmento ST (IAM-ST), los objetivos de la terapia incluyen restablecer el flujo coronario, reducir los trombos ya formados y evitar la formación de nuevos coágulos. Las guías vigentes establecen que estos enfermos deben ser sometidos precozmente a revascularización coronaria percutánea (percutaneous coronary intervention, PCI) en combinación con la terapia antitrombótica.
Actualmente se dispone de numerosos agentes antitrombóticos para utilizar en este contexto; por ejemplo, los antiagregantes plaquetarios y los anticoagulantes. Los primeros incluyen la aspirina, los antagonistas del receptor P2Y12 (tienopiridinas: ticlopidina y clopidogrel) y los inhibidores de la glucoproteína (GP) IIb/IIIa (entre ellos, abciximab). Los anticoagulantes incluyen la heparina no fraccionada (HNF), las heparinas de bajo peso molecular (HBPM), los inhibidores directos de la trombina (bivalirudina) y los inhibidores del factor X (fondaparinux). Estos fármacos desempeñan un papel importante en el contexto de la PCI, ya que reducen la formación y la propagación de los trombos.
La bivalirudina, aislada o en combinación con inhibidores de la GP IIb/IIIa, es eficaz como anticoagulante en los enfermos sometidos a PCI y que presentan diversas complicaciones isquémicas. Recientemente en Europa se aprobó su uso como anticoagulante en los adultos con IAM-ST sometidos a una PCI. En esta revisión, el autor analiza la utilización de la bivalirudina como anticoagulante en estos enfermos.
Perfil farmacodinámico
La bivalirudina se une directamente a la trombina; in vitro, inhibe la trombina soluble y la trombina unida a la fibrina. El fármaco no es inactivado por el factor 4 plaquetario.
Efectos sobre las plaquetas
Las plaquetas ejercen un papel primordial en la formación de trombos durante los procedimientos de revascularización y con posterioridad. La activación plaquetaria inducida por la trombina consiste en la fragmentación de los receptores activados por las proteasas (PAR) 1 y 4 y en la interacción con el complejo plaquetario GP Ib/IX/V.
La bivalirudina no induce cambios morfológicos en las plaquetas; en cambio, la exposición in vitro de las plaquetas de sujetos sanos a HNF se acompaña de cambios celulares sugestivos de activación. Los estudios in vitro mostraron que la bivalirudina, en concentraciones más bajas que las utilizadas clínicamente, impide la activación de la agregación plaquetaria inducida por trombina, mediada por PAR-1 y PAR-4. Asimismo, los estudios con sangre obtenida de enfermos sometidos a PCI mostraron que la activación de las plaquetas inducida por la trombina se suprime en presencia de bivalirudina. En un estudio, 10 sujetos con enfermedad coronaria estable fueron pretratados con aspirina y bivalirudina (0.75 mg/kg en bolo seguidos de una infusión de 1.75 mg/kg/hora) durante la intervención y con clopidogrel después del procedimiento. La activación plaquetaria inducida por la trombina se inhibió.
La bivalirudina también suprime la activación de las plaquetas inducida por el adenosinmonofosfato (ADP). En un trabajo que incluyó a 46 pacientes con enfermedad coronaria sometidos a PCI programada, la activación plaquetaria inducida por ADP (asociada con la expresión de P-selectina, PAC-1 y GP 1balfa) se redujo significativamente en los pacientes tratados antes con bivalirudina. En cambio, la administración de HNF no se acompañó de efectos importantes en la expresión de estas moléculas de superficie.
Un estudio en 100 enfermos tratados previamente con clopidogrel confirmó los efectos de la bivalirudina. En el trabajo, la administración del fármaco durante la PCI inhibió la agregación plaquetaria inducida por ADP y no indujo cambios en la formación de complejos de plaquetas y monocitos.
Efectos sobre la coagulación
La bivalirudina se asocia in vitro con prolongación del tiempo de trombina, del tiempo parcial de tromboplastina activada y del tiempo de protrombina, en forma relacionada con la dosis. En voluntarios sanos, la infusión de bivalirudina se asoció con actividad anticoagulante, también dependiente de la dosis. En una amplia investigación en 6 010 enfermos sometidos a PCI, el tiempo de coagulación activado (TCA), 5 minutos después de la administración en bolo de 0.75 mg/kg seguidos de la infusión de bivalirudina en dosis de 1.75 mg/kg/hora, fue de 358 segundos (mediana). Los parámetros de la coagulación volvieron a la normalidad entre 1 y 2 horas después de interrumpida la infusión. El efecto anticoagulante del fármaco se prolongó en los pacientes con insuficiencia renal; en cambio no se modificó en los que recibían simultáneamente inhibidores de la GP IIb/IIIa, clopidogrel o aspirina. Aún así, es recomendable un control estricto en los enfermos que reciben otros anticoagulantes o antiagregantes plaquetarios.
Inmunogenicidad. Otros efectos
Muy rara vez, los enfermos tratados con bivalirudina generan anticuerpos contra el fármaco. Este reduce la expresión del CD11b en los monocitos; en cambio, no se asocia con modificaciones en los niveles de las citoquinas proinflamatorias. En los enfermos sometidos a PCI, la bivalirudina disminuye los niveles del ligando de CD40.
Perfil farmacocinético
En los enfermos sometidos a PCI, la farmacocinética de la bivalirudina es lineal. La biodisponibilidad del fármaco, luego de la administración intravenosa, es completa e inmediata.
En el estado de equilibrio, después de la infusión en bolo de 1 mg/kg seguido de 2.5 mg/kg/hora durante 4 a 6 horas, la concentración es de 12.4 µg/ml. La bivalirudina se distribuye rápidamente en el plasma y en el espacio extracelular; el volumen de distribución es de 0.1 l/kg. No se une a las proteínas del plasma ni a los glóbulos rojos y se elimina mediante fragmentación proteolítica y depuración renal. El péptido sufre hidrólisis y los aminoácidos son eliminados por el riñón. Un 20% del fármaco se elimina, sin cambios, con la orina. La depuración plasmática promedio es de 3.4 ml/minuto/kg en los enfermos con funcionalidad renal normal. La vida media de eliminación terminal es de 25 minutos. Su depuración plasmática se modifica en relación con el índice de filtración glomerular; se reduce alrededor de un 20% en los pacientes con insuficiencia renal moderada o grave.
Eficacia terapéutica
El primer estudio en el cual se investigó la eficacia de la bivalirudina en pacientes sometidos a PCI fue el Bivalirudin in the Management of Patients with ST-Segment Elevation Acute Myocardial Infarction Undergoing Primary PCI, BIAMI. En el estudio Harmonizing Outcomes with Revascularization and Stents in Acute Myocardial Infarction (HORIZONS-AMI), fuente de la mayor información, se utilizó, al igual que en el estudio BIAMI, una dosis en bolo de 0.75 mg/kg seguida de una infusión de 1.75 mg/kg/hora.
Estudio BIAMI
La investigación prospectiva, abierta, no comparativa y multicéntrica, evaluó la eficacia de la bivalirudina en 201 pacientes con IAM-ST sometidos a PCI; 10% de los enfermos recibieron abciximab. El índice del parámetro primario combinado de análisis -muerte, nuevo infarto, nueva revascularización o ACV grave- fue de 2.5% a los 7 días, 4.1% a los 30 días y 8.9% a los 6 meses.
Estudio HORIZONS-AMI
El estudio muticéntrico de fase III incluyó a pacientes con IAM-ST sometidos a PCI y aleatorizados a bivalirudina (n: 1800) o a HNH más inhibidores de la GP IIa/IIIb (n:
1 802). La HNF se administró en bolo intravenoso de 60 UI/kg; la dosis posterior se ajustó de manera de lograr un TCA de 200 a 250 segundos. En la mayoría de los pacientes de los 2 grupos, el tratamiento antitrombótico se interrumpió al finalizar el procedimiento. Todos los enfermos tratados con HNF y el 7.2% de los que recibieron bivalirudina también fueron medicados con un inhibidor de la GP IIb/IIIa; además, todos los pacientes fueron tratados con aspirina y una dosis de carga de clopidogrel de 300 o 600 mg seguida de 75 mg/día por vía oral durante al menos 6 meses.
Luego de la aleatorización inicial, los resultados de la angiografía motivaron la conducta por seguir: PCI primaria (92.7% de los enfermos); PCI tardía (0.2% de los pacientes), cirugía de derivación coronaria con injerto (1.7% de los casos) o tratamiento médico (5.3%). Los 2 parámetros de evaluación consistieron en los eventos adversos clínicos y en la hemorragia mayor no asociada con la cirugía con injerto a los 30 días (para la primera aleatorización) y al año (para la segunda aleatorización). Los efectos adversos se valoraron en conjunto: combinación de eventos adversos cardíacos mayores (muerte, nuevo infarto, revascularización por isquemia y ACV) y hemorragia no asociada con la cirugía con injerto: hemorragia intracraneal o intraocular, hemorragia local que requirió intervención o que se asoció con un hematoma de 5 cm o más, reducción de la hemoglobina en 4 g/dl o más, y necesidad de una nueva operación o de transfusiones.
Los pacientes estudiados tenían más de 18 años (mediana 60.2 años), fueron asistidos en las primeras 12 horas posteriores al inicio de los síntomas y presentaban IAM con elevación del segmento ST de 1 mm o más en, al menos, 2 derivaciones contiguas, nuevo bloqueo de rama izquierda o infarto de miocardio posterior.
Los enfermos que recibieron bivalirudina presentaron un índice significativamente inferior de eventos adversos a los 30 días (riesgo relativo [RR] 0.76; p = 0.005) y de hemorragia mayor (RR 0.60, p < 0.001) en comparación con los tratados con HNF más un inhibidor de la GP IIb/IIIa. En cambio, no se registraron diferencias entre los grupos en el índice de complicaciones cardiovasculares mayores a los 30 días (RR 0.99).
El beneficio de la bivalirudina no estuvo relacionado con la dosis de carga del clopidogrel ni con la utilización de HNF antes del procedimiento. Asimismo, se registró en los individuos de más de 60 años, en los pacientes de menos edad y en los enfermos de ambos sexos.
Los parámetros de evolución clínica referidos a los 30 días se mantuvieron al año y a los 2 años. Al año, el tratamiento con bivalirudina se asoció con una reducción del índice de eventos adversos del 17% (hazard ratio [HR] 0.83; p = 0.022) y con una disminución del índice de hemorragia mayor no asociada con la cirugía de derivación con injerto del 39% (HR 0.61; p < 0.0001). No se observaron diferencias entre los grupos en la incidencia de complicaciones cardíacas mayores al año (HR 1).
<>A los 2 años, el tratamiento con bivalirudina -respecto de la terapia con HNF más un inhibidor de GP IIb/IIIa- se asoció con una reducción de la frecuencia de hemorragia mayor no asociada con la revascularización con injerto del 36% (6.4% frente a 9.6%; HR 0.64; p < 0.001). No se observaron diferencias entre los grupos en el índice de complicaciones cardíacas mayores a los 2 años (18.7% frente a 18.8%; HR 1). Los índices de mortalidad global a los 30 días fueron más bajos con la bivalirudina que con el tratamiento con HNF más un inhibidor de la GPIIb/IIIa (2.1% frente a 3.1%; RR 0.66; p = 0.047); lo mismo ocurrió al año (3.5% frente a 4.8%; HR 0.71; p = 0.037) y a los 2 años (4.6% frente a 6.1%; HR 0.75; p = 0.049).
Los índices de mortalidad cardíaca fueron inferiores en los pacientes asignados a la bivalirudina respecto de los tratados con HNF más un inhibidor de la GP IIb/IIIa: a los 30 días (1.8% y 2.9%, respectivamente; RR 0.62; p = 0.03); al año (2.1% frente a 3.8%; HR 0.57; p = 0.005) y a los 2 años (2.5% frente a 4.2%; HR 0.59; p = 0.005).
Tolerabilidad
Estudio BIAMI
El 3% de los enfermos tratados con bivalirudina presentaron una hemorragia clínicamente significativa, 2.5% requirieron transfusiones y 1.5% tuvieron trombocitopenia.
Estudio HORIZONS-AMI
El 55.1% de los enfermos asignados a la bivalirudina presentaron al menos un evento adverso y 8.7% tuvieron efectos adversos relacionados con el fármaco. Los eventos más frecuentes fueron hemorragia mayor en cualquier localización, hemorragia menor, equimosis, trombosis del stent, hematoma en el sitio de punción y hemorragia en el sitio de punción.
El 1.4% de los enfermos asignados a la bivalirudina y el 2.3% de los tratados con HNF más un inhibidor de la GP IIb/IIIa presentaron efectos adversos graves relacionados con el tratamiento.
Entre los 3 124 enfermos a quienes se colocó un stent, el riesgo de trombosis aguda del stent en las primeras 24 horas en los asignados a la bivalirudina fue mayor (1.3% respecto de 0.3% en los sujetos que recibieron HNF más un inhibidor de la GP IIb/IIIa; p < 0.001). Sin embargo, no se registraron diferencias entre los grupos en la incidencia de trombosis del stent en los siguientes momentos de evaluación.
La frecuencia de hemorragia mayor fue significativamente más baja en los pacientes asignados a la bivalirudina; asimismo, la incidencia de hemorragia mayor o menor ≤ 30 días fue mucho más baja en los sujetos tratados con bivalirudina (5.9% en comparación con un 9.6% en los que recibieron HNF más un inhibidor de la GP IIb/IIIa; p < 0.001).
Los hematomas de menos de 5 cm en el sitio de punción fueron la complicación hemorrágica más común. Una cantidad significativamente inferior de enfermos asignados a la bivalirudina requirieron transfusiones en los primeros 30 días (2.1% frente a 3.5%; p = 0.009).
La trombocitopenia moderada (menos de 100 000 plaquetas/mm3) en los primeros 30 días fue sustancialmente menos frecuente en los enfermos tratados con bivalirudina que en los que recibieron inhibidores de la GP IIb/IIIa (1.1% y 2.9%, p = 0.003). La incidencia de trombocitopenia grave (menos de 50 000 plaquetas/mm3) a los 30 días fue del 0.3% y del 0.9%, en igual orden (p = 0.02) y la de trombocitopenia muy grave (menos de 20 000 plaquetas/mm3), del 0% y 0.4%, respectivamente (p = 0.02).
Dosis y administración
En Europa, la bivalirudina se utiliza como anticoagulante en los pacientes adultos sometidos a PCI, incluso, en los enfermos con stent. También está indicada en los enfermos con angina de pecho inestable o con IAM sin elevación del segmento ST en quienes se planifica la intervención urgente o precoz.
La bivalirudina se presenta como un liofilizado que debe conservarse a temperatura ambiente; la solución, una vez formada, debe utilizarse de inmediato o en el transcurso de las 24 horas cuando se mantiene entre 2 y 8 ºC en condiciones de asepsia.
Puede utilizarse en combinación con aspirina o clopidogrel y administrarse 30 minutos después de interrumpida la administración intravenosa de la HNF u 8 horas después de la administración subcutánea de HBPM; también puede indicarse en simultáneo con un inhibidor de la GP IIb/IIIa.
En el contexto de la intervención coronaria percutánea, la dosis recomendada es de 0.75 mg/kg en bolo seguidos de una infusión de 1.75 mg/kg/hora durante todo el procedimiento y por lo menos durante 4 horas después de su finalización. Cuando se interrumpe la infusión a dicha dosis, se debe continuar el tratamiento con 0.25 mg/kg/hora durante 4 a 12 horas.
La bivalirudina está contraindicada en los enfermos con insuficiencia renal grave y en los pacientes en plan de diálisis. En los sujetos con insuficiencia renal moderada, la dosis inicial no se modifica, pero la infusión siguiente debe hacerse con una dosis más baja. Durante el tratamiento es necesario controlar el tiempo de coagulación.
Conclusiones
En Europa, la bivalirudina por vía intravenosa está aprobada como anticoagulante en los pacientes con IAM-ST sometidos a PCI primaria, esencialmente sobre la base de los resultados del estudio HORIZONS-AMI. En la investigación, el tratamiento con bivalirudina -respecto de la anticoagulación con HNF y con un inhibidor de la GP II//IIIa- se asoció con un índice significativamente menor de eventos adversos a los 30 días; el beneficio obedeció, sobre todo, a la menor incidencia de hemorragia no mayor asociada con la revascularización con injerto.
En cambio, el índice de complicaciones cardíacas a los 30 días fue semejante. La evolución al año y a los 2 años fue similar a la registrada a los 30 días. La bivalirudina redujo el índice de mortalidad cardíaca a corto plazo (30 días) y a largo plazo (1 año y 2 años). En las primeras 24 horas -pero no posteriormente- se constató un mayor riesgo de trombosis aguda del stent en los enfermos asignados al fármaco. Los estudios actuales en marcha serán de gran ayuda para conocer con mayor precisión los efectos del tratamiento, concluye el experto.
Especialidad: Bibliografía - Cardiología