Agonistas Dopaminérgicos en el Tratamiento del Síndrome de Piernas Inquietas

• AUTOR : Zintzaras E, Kitsios G, Hadjigeorgiou G y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Randomized Trials of Dopamine Agonists in Restless Legs Syndrome: A Systematic Review, Quality Assessment, and Meta-Analysis
• CITA : Clinical Therapeutics 32(2):221-237, Feb 2010
• MICRO : Revisión de los ensayos controlados y aleatorizados que evaluaron el empleo de agonistas dopaminérgicos en el tratamiento del síndrome de piernas inquietas. El pramipexol demostró más eficacia que las demás drogas de su familia para tratar esta enfermedad.

 

Introducción

El síndrome de piernas inquietas (SPI) se caracteriza por la necesidad imperiosa de movilizar el cuerpo para dar fin a una sensación rara o molesta, comúnmente descrita como quemazón, prurito o cosquilleo en los músculos, que en general se presenta durante la noche. Afecta principalmente los miembros inferiores, aunque puede involucrar brazos y torso. Al mover la parte del cuerpo afectada se produce un alivio momentáneo. La necesidad de instaurar el tratamiento farmacológico está dada por la intensidad de los síntomas.

El diagnóstico de este síndrome se basa en cuatro criterios clínicos esenciales establecidos por el Internacional LRS (IRLS) Study Group. Existen dos variantes descritas del SPI: una forma primaria (sin causa aparente) y otra secundaria (por déficit de hierro, embarazo o enfermedad renal terminal). Los agentes dopaminérgicos (AD) se usan en el tratamiento de este síndrome desde el año 1982.

El presente estudio revisó publicaciones de ensayos aleatorizados y controlados con placebo sobre AD como tratamiento del SPI. El objetivo consistió en determinar la calidad de estos trabajos, según los Consolidated Standards of Reporting Trials, para sintetizar los resultados en términos de eficacia y tolerancia de los fármacos para el tratamiento del SPI.

Métodos

Selección de los estudios. La búsqueda bibliográfica incluyó PubMed y el Cochrane Controlled Trials Register. Todos los artículos seleccionados fueron evaluados por dos investigadores en forma separada para una correcta inclusión en el estudio. Sólo se eligieron las investigaciones que compararon al menos un AD con placebo, utilizaron la escala de puntuación del IRLS Study Group o la escala Clinical Global Impressions-Improvement (CGI-I) como criterio de valoración a, diagnosticaron la enfermedad mediante criterios válidos publicados, contaron con más de 10 pacientes en cada rama terapéutica y proveyeron información suficiente para poder calcular la eficacia del tratamiento y su precisión, en comparación con el placebo.

Análisis y síntesis de los datos. El efecto del tratamiento se estimó con las puntuaciones IRLS y CGI-I, dado que ambas se fundan en cuestionarios para determinar el grado de intensidad o levedad del cuadro.

En cada estudio se calculó la media (intervalo de confianza del 95% [IC]) del cambio global del puntaje IRLS basal entre los grupos de tratamiento y placebo (deltaµ). El efecto de la terapéutica basado en la escala CGI-I se expresó en términos de riesgo relativo (RR) e IC de respuesta favorable al tratamiento en comparación con el placebo.

Tolerancia. El porcentaje de efectos adversos aparecidos con cada tratamiento se calculó mediante un modelo de efectos aleatorios y también se estimó el porcentaje general de efectos adversos.

Resultados

Se incluyeron en el análisis final 18 artículos; todos fueron ensayos aleatorizados, a doble ciego, publicados entre 2004 y 2009. La cantidad de participantes fue 1 503 y 1 365 en los grupos de tratamiento y placebo, respectivamente. La duración de los estudios varió de una a 36 semanas. Las medias de edad variaron entre 50.4 y 60.2 años. Todos los trabajos incluyeron SPI primarios. La duración de la enfermedad fue de 4.95 a 24.2 años y de 2.7 a 23.6 años en los grupos de tratamiento y placebo, respectivamente. Por último, en todas las investigaciones, la mayoría de los participantes había recibido previamente tratamiento para el SPI.

Pramipexol

Los efectos de esta droga se informaron en 6 estudios. Según la escala IRLS, hubo heterogeneidad significativa entre investigaciones respecto de los efectos del fármaco. En el análisis general del tratamiento, la respuesta fue significativa (deltaµ: -6.63; IC: -9.15 a -4.10). Según la escala CGI-I, no hubo heterogeneidad entre los estudios y el RR para la respuesta terapéutica fue mayor en el grupo que recibía pramipexol en comparación con el placebo (RR: 1.70; IC: 1.41 a 2.04).

Ropinirol

Los efectos de este fármaco fueron abordados en 5 estudios. Sobre la base de los dos criterios principales de valoración -las escalas IRLS y CGI-I-, no se verificó heterogeneidad entre investigaciones. La respuesta terapéutica según el IRLS fue significativa (deltaµ: -3.64; IC: -4.76 a -2.51), mientras que según el CGI-I, la asociación entre tratamiento y respuesta también fue sustancial (RR: 1.39; IC: 1.27 a 1.53).

Rotigotina

Tres estudios informaron sobre los efectos de esta droga. No se encontró heterogeneidad según los criterios del IRLS y la CGI-I. El efecto general de la droga, según los cambios basales de la escala IRLS, fue deltaµ: -5.62 (IC: -7.64 a -3.60) y el RR general para la respuesta al tratamiento, 1.49 (IC: 1.18 a 1.88).

Cabergolina

Dos estudios investigaron el efecto de este agente. Con base en la escala del IRLS, no se halló heterogeneidad significativa. El efecto general del tratamiento fue deltaµ: -12.4 (IC: -18.3 a 6.60). Uno de los trabajos calculó, por medio de la CGI-I, el RR y obtuvo un resultado destacable (RR: 2.67; IC: 1.62 a 4.39).

Sumanirol y pergolida

Un solo estudio evaluó el efecto del sumanirol en pacientes con SPI y mostró un deltaµ de -3 (IC: -5.57 a -0.43) y una asociación no significativa según la escala CGI-I (RR: 1.11; IC: 0.86 a 1.41). Otra investigación demostró un cambio significativamente mayor en los valores basales del IRLS tras la administración de pergolida en comparación con placebo (deltaµ: -10.4; IC: -14.6 a -6.22).

Comparación de los tratamientos

La diferencia del deltaµ fue significativamente mayor con el suministro de pramipexol (-6.62; IC: -9.15 a -4.10) en comparación con ropinirol (-3.64; IC: -4.76 a 2.51) (p = 0.04). Sin embargo, la diferencia entre pramipexol y rotigotina no fue destacable. Los resultados fueron similares cuando se utilizó la escala CGI-I.

Tolerancia

Se identificó heterogeneidad importante entre las diversas drogas. El porcentaje general de efectos adversos para pramipexol, ropinirol, y rotigotina fue 4.8%, 10.2%, y 7.6%, respectivamente.

Discusión

Este estudio es una revisión de los datos disponibles de las bases de datos de PubMed y el Cochrane Controlled Trials Register sobre la calidad, la eficacia y el perfil de seguridad de los distintos AD empleados en el tratamiento del SPI primario.

Los fármacos que produjeron el efecto terapéutico más pronunciado, según la escala del IRLS, fue la de los AD derivados del grupo ergot (cabergolina [deltaµ: 12.4] y pergolida [deltaµ: -10.4). En la actualidad, estas dos últimas drogas no están recomendadas como agentes terapéuticos de primera línea para SPI, dado que ambos requieren evaluación especial por el mayor riesgo de ocasionar fibrosis valvular cardíaca.

El efecto del tratamiento con AD no derivados del ergot fue significativo para los dos criterios principales de valoración (escalas IRLS y CGI-I). En términos de la magnitud de la respuesta, pramipexol mostró mejores resultados para ambos criterios de valoración, seguido de rotigotina y ropinirol.

Entre los AD no derivados del ergot, los datos de este metanálisis sugieren que el pramipexol es más seguro y eficaz que los demás agentes. Esto podría deberse a las diferencias farmacocinéticas y farmacodinámicas entre estas drogas. El pramipexol posee una vida media más prolongada y actúa uniéndose a los receptores D₃, mientras que ropinirol activa principalmente D₂.

Una de las grandes limitaciones del trabajo fue la inclusión de investigaciones con alto nivel de heterogeneidad. Otra, que los trabajos individuales incluyeron muestras pequeñas, a pesar de tratarse de una enfermedad relativamente frecuente. Los autores plantean, además, que puede haber existido un efecto placebo respecto de los AD en el tratamiento del SPI. Otro aspecto es que se relaciona con las características de los datos manipulados, dado que éstos no fueron analizados a nivel individual sino grupal, el correspondiente a cada estudio. Esto impide la evaluación de eventuales modificadores de la respuesta terapéutica. Por otra parte, al haberse recolectado datos de publicaciones en revistas con revisión científica externa, una de las preocupaciones de los autores es la posible existencia de sesgo de publicación.

Conclusión

Los datos del presente metanálisis, basados en las puntuaciones del IRLS y la CGI-I, sugieren resultados estadísticamente significativos. A pesar de no haber comparado los AD entre sí en forma directa, las pruebas indican una eficacia relativa del pramipexol sobre el ropinirol u otros AD. Según los autores, se requieren nuevos ensayos controlados y aleatorizados sobre esta familia de fármacos para elaborar conclusiones de carácter más definitorio.

Especialidad: Bibliografía - Neurología