Enfoque Terapéutico del Síndrome de Lennox-Gastaut

• AUTOR : Michoulas A, Farrell K
• TITULO ORIGINAL : Medical Management of Lennox-Gastaut Syndrome
• CITA : CNS Drugs 24(5):363-374, 2010
• MICRO : El tratamiento del síndrome de Lennox-Gastaut constituye un desafío, ya que con frecuencia no es posible lograr el control completo de las convulsiones y la prevención del retardo mental.

 

Introducción

El síndrome de Lennox-Gastaut (SLG) es una encefalopatía epiléptica que se caracteriza por múltiples tipos de convulsiones, complejos de espigas y ondas lentas en el electroencefalograma (EEG), alta incidencia de retraso mental y pronóstico adverso en cuanto al control de las convulsiones y el desarrollo cognitivo.

En esta reseña se analizaron las características del SLG y la encefalopatía epiléptica, la etiología, la epidemiología y el tratamiento.

Características del SLG y la encefalopatía epiléptica

El SLG se caracteriza por múltiples tipos de convulsiones generalizadas, típicamente tónicas, atónicas y mioclónicas y ausencias atípicas y un patrón en el EEG interictal caracterizado por complejos de descarga difusa de espigas y ondas lentas y deterioro cognitivo en la mayoría de los pacientes. Si bien la disfunción cognitiva es una característica del SLG, puede no diagnosticarse al inicio de la epilepsia. En todos los casos se presentan convulsiones tónicas, aunque pueden estar ausentes al comienzo de la enfermedad. Las convulsiones mioclónicas, mioclónicas/atónicas, atónicas y tónicas pueden provocar caídas (crisis de caídas). La edad de aparición del trastorno es entre los 2 y los 8 años, con un pico entre los 3 y 5 años. Cuando el SLG es una manifestación de una enfermedad subyacente, como la esclerosis tuberosa, el deterioro cognitivo puede preceder la aparición de las convulsiones; no obstante, señalan los investigadores, el SLG es una encefalopatía epiléptica, en la que las alteraciones epileptiformes, por sí mismas, contribuyen con el deterioro progresivo de la función cerebral. Otras encefalopatías epilépticas, como el síndrome de West o el síndrome de Dravet, se caracterizan por múltiples tipos de convulsiones y alteraciones interictales en el EEG de alto voltaje. El diagnóstico diferencial debe realizarse por las características clínicas, electroencefalográficas, la historia natural y la respuesta a los anticonvulsivos, aunque algunas veces es difícil, especialmente al inicio.

Etiología y epidemiología

En el 70% de los niños con SLG puede demostrarse la etiología, como alteraciones en el desarrollo cerebral (displasia cortical o heterotopía en banda), trastornos neurocutáneos (esclerosis tuberosa), lesiones prenatales y antes y después del parto (prematuridad o lesión hipóxico-isquémica) y causas posteriores al nacimiento (traumatismos, accidente cerebrovascular, lesión cerebral hipóxico-isquémica, infecciones, hipoglucemia y trastornos metabólicos). En el 20% a 30% de los niños, el SLG continúa el síndrome de West y el pronóstico es muy adverso, mientras que, en aproximadamente el 30% de los casos, el SLG se produce en niños con desarrollo normal antes del inicio de las convulsiones, sin antecedentes neurológicos y con resonancia magnética nuclear con resultados normales. No se demostró una base genética para el SLG. La incidencia del SLG es muy baja, en tanto que se ha informado una prevalencia del 3% al 10% en los niños con epilepsia.

Tratamiento

Anticonvulsivos

Las convulsiones en el SLG en general no responden a los anticonvulsivos estándares y habitualmente no es posible el control completo de las convulsiones con la resolución de la encefalopatía epiléptica.

La rufinamida, la lamotrigina y el topiramato fueron aprobados por la Food and Drug Administration de los EE.UU. para el tratamiento del SLG, pero una reseña Cochrane concluyó que no se ha determinado una terapia óptima y ninguna droga demostró tener alta eficacia. El objetivo terapéutico principal debe ser la reducción de la frecuencia de las convulsiones incapacitantes, especialmente las crisis de caídas. Las convulsiones mioclónicas y las ausencias atípicas suelen responder mejor que las tónicas. En los niños con encefalopatías epilépticas que no logran el control completo de las convulsiones continúa la progresión con el deterioro neurológico.

Según los resultados de estudios aleatorizados y controlados, el felbamato, la lamotrigina, el topiramato y la rufinamida demostraron eficacia como adyuvantes en el tratamiento del SLG. Si bien estas drogas mostraron ser eficaces en la reducción del 50% o más de la frecuencia de las convulsiones, raramente es posible lograr su control completo; además, hay información limitada acerca del efecto sobre la encefalopatía. En diversas encefalopatías epilépticas, la etiología demostró ser un factor predictivo importante de la respuesta al tratamiento. Sin embargo, se sabe poco de la influencia de la etiología sobre la respuesta del SLG a los diferentes tratamientos. Los paneles de expertos en Europa y los EE.UU. recomiendan el valproato, el topiramato y la lamotrigina como agentes de primera línea.

El valproato, considerado el tratamiento de elección por los expertos europeos y estadounidenses, se utiliza desde hace más de 30 años antes de la conducción de los estudios controlados con placebo en el SLG. Se informó que este agente es más eficaz en el SLG criptogenético que sintomático, porque controla más eficazmente las convulsiones mioclónicas, atónicas y las ausencias atípicas. Los efectos adversos más frecuentes son los síntomas gastrointestinales y el aumento de peso y, raramente, hepatotoxicidad y pancreatitis. El valproato puede interactuar con diversas drogas como la fenitoína, la carbamazepina, el fenobarbital y la lamotrigina. Se ha demostrado que la lamotrigina y el topiramato son significativamente más eficaces que el placebo en la reducción de la frecuencia de las convulsiones tónico clónicas y de las crisis de caídas. Las reacciones adversas más frecuentes de la lamotrigina son las erupciones cutáneas, la somnolencia, las náuseas, la anorexia, las cefaleas y la ataxia, en tanto que las reacciones adversas más frecuentes del topiramato incluyen la anorexia y la pérdida de peso y el enlentecimiento cognitivo, especialmente con dosis altas. Son frecuentes las interacciones farmacológicas de la lamotrigina; la más significativa en el ámbito clínico es la detectada con el valproato.

El felbamato también demostró eficacia en las convulsiones atónicas. El uso de esta droga está limitado por el riesgo de anemia aplásica y la hepatotoxicidad potencialmente mortal.

La rufinamida fue eficaz en las crisis de caídas, con buena tolerabilidad. Los efectos adversos más frecuentes fueron la somnolencia y los vómitos.

Otras drogas, como las benzodiazepinas, el clonazepam, el nitrazepam y el clobazam, demostraron ser eficaces como terapia aditiva. El clobazam es el preferido, debido a que provoca menor sedación; además, este agente es más eficaz en el SLG criptogenético que sintomático. La aparición de tolerancia es el problema principal con las benzodiazepinas y, cuando se utilizan para tratar el estado de ausencia, pueden provocar un estado epiléptico tónico. Los efectos adversos más frecuentes de estas drogas son la sedación y la ataxia. Existe información limitada acerca de la eficacia del levetiracetam en el SLG.

El vigabatrín es eficaz en el tratamiento de otras encefalopatías epilépticas como los espasmos infantiles, pero hay pocos estudios acerca de su eficacia en el SLG y los resultados fueron discutibles.

La zonisamida demostró ser eficaz en varios tipos de convulsiones, especialmente las atónicas y mioclónicas.

El difícil tratamiento del SLG hace necesario el empleo de múltiples drogas; sin embargo, éste puede exacerbar las convulsiones. Asimismo, la reducción en el número de agentes provoca la disminución de la frecuencia de las convulsiones y la mejoría de la función cognitiva.

La sedación producida por el fenobarbital y algunas benzodiazepinas, como el clonazepam y el nitrazepam, puede exacerbar las convulsiones. Asimismo, la carbamazepina puede exacerbar diversos tipos de convulsiones, como las atónicas, las mioclónicas y las ausencias. Por su parte, el vigabatrín, el gabapentín, la lamotrigina, la oxacarbazepina y la tiagabina pueden exacerbar las ausencias y las convulsiones mioclónicas.

Dieta cetogénica y terapia hormonal

La dieta cetogénica consiste en un régimen rico en grasas y reducido en proteínas y carbohidratos. El mecanismo de acción no se ha dilucidado por completo, pero se estima que altera la bioquímica de las neuronas con la consiguiente inhibición de la excitabilidad neuronal. También se considera que los cuerpos cetónicos tienen un efecto neuroprotector, probablemente al incrementar la producción de adenosina trifosfato y disminuir la producción de especies reactivas de oxígeno. La dieta cetogénica demostró ser eficaz en las encefalopatías epilépticas como el SLG, parece más eficaz que los anticonvulsivos y debe considerarse desde el inicio en el tratamiento de los niños con este síndrome. En un estudio aleatorizado y controlado, la dieta cetogénica produjo el control completo de las convulsiones, mientras que los ensayos que emplearon anticonvulsivos y placebo sólo pudieron demostrar la reducción significativa en la frecuencia de las convulsiones pero no el control completo. En los niños que responden a la dieta cetogénica, desde los primeros días de tratamiento se observa mejoría en el nivel de alerta y de las convulsiones mioclónicas y atónicas. Esta dieta también puede potenciar los efectos sedantes del fenobarbital y las benzodiazepinas, por lo que las dosis deben reducirse. Los efectos adversos más comúnmente informados fueron los vómitos, la constipación, la falta de energía y el hambre.

Hay pocos datos sobre el uso de la corticotrofina en los niños con ausencias atípicas, convulsiones atónicas, tónicas y mioclónicas. La corticotrofina reduce las convulsiones en el SLG criptogenético, pero la respuesta puede demorar hasta 6 semanas. También se observaron recaídas durante el proceso de disminución de las dosis. La corticotrofina es uno de los tratamientos más eficaces en el estado epiléptico del SLG. En un estudio reciente se demostró la mejoría de 7 de 10 pacientes con SLG tratados con prednisona en dosis de 1 mg/kg/día, por 6 semanas, y en días alternos por otras 6 semanas.

Cirugía

La estimulación del nervio vagal es menos eficaz en el SLG que en la epilepsia parcial. Sin embargo, raramente es posible el control completo de las convulsiones. En un estudio de observación, prospectivo y de 24 meses de duración no se produjeron cambios significativos en el aspecto mental o la calidad de vida.

La callosotomía es un tratamiento quirúrgico principalmente paliativo del SLG que, en general, se utiliza para las crisis atónicas refractarias. En un estudio se demostró la respuesta a las convulsiones atónicas, tónico clónico generalizadas y las ausencias atípicas. Los niños con SLG criptogenético parecen tener mejor respuesta a la callosotomía anterior que aquellos que presentan síntomas.

Estimulación cerebral profunda

El papel de la estimulación cerebral profunda, como la estimulación eléctrica del núcleo talámico centromediano, en el tratamiento de la epilepsia de difícil tratamiento se encuentra en etapa de investigación, pero los resultados iniciales parecen promisorios. Al respecto, en 13 niños y adultos con SLG se observó la reducción del 80% de la frecuencia de convulsiones generalizadas.

Conclusión

El tratamiento del SLG constituye un desafío, ya que con frecuencia no es posible lograr el control completo de las convulsiones y la prevención del retardo mental. En los pacientes que consiguen la disminución de la frecuencia de las convulsiones es habitual observar la aparición de tolerancia. Las manifestaciones cognitivas y conductuales generalmente se exacerban con la utilización de múltiples drogas y dosis altas. A fin de mejorar el tratamiento del SLG y dada la falta de eficacia de los anticonvulsivos actuales es necesaria la comprensión de la fisiopatología del trastorno y la utilización de modelos animales para probar drogas nuevas.

Especialidad: Bibliografía - Neurología