La Combinación de Dosis Bajas de Hidroclorotiazida y Telmisartán Es Segura y Eficaz en los Enfermos con Hipertensión No Controlada

• AUTOR: Makita S, Abiko A, Nakamura M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: Efficacy of Low-Dose Hydrochlorothiazide in Combination with Telmisartan on Early Morning Blood Pressure in Uncontrolled Hypertensive Patients
• CITA: Clinical and Experimental Hypertension 31(2):105-115, 2009
• MICRO: La combinación de telmisartán e hidroclorotiazida en dosis de 12.5 mg por día se asocia con un efecto antihipertensivo importante y sostenido, con descenso de las cifras matutinas de presión arterial. Esta opción de terapia no induce efectos metabólicos significativos y el incremento del ácido úrico se considera aceptable.

Introducción

La reducción del riesgo de eventos cardiovasculares incluye el control estricto de la presión arterial (PA). No obstante, un porcentaje considerable de enfermos hipertensos no logra los valores recomendados de PA (140/90 mm Hg) a pesar del tratamiento con fármacos muy eficaces (antagonistas de los canales de calcio, inhibidores del sistema renina-angiotensina o su combinación).

El uso simultáneo de un diurético y un bloqueante de los receptores de angiotensina II (BRA) podría ser de mayor utilidad en estos casos. Sin embargo, los diuréticos ejercen efectos perjudiciales sobre los electrolitos (aumento del ácido úrico) y los factores metabólicos. La hiperuricemia representa un factor independiente de riesgo cardiovascular. Los autores señalan que la eficacia y la seguridad de los diuréticos en combinación con otros fármacos no han sido evaluadas en los sujetos japoneses ni en otras poblaciones asiáticas.

El telmisartán es un BRA que ejerce una activación selectiva del PPAR-gamma; además, se asocia con efectos metabólicos favorables en términos de la tolerancia a la glucosa y el perfil de lípidos. Si los efectos adversos de los diuréticos sobre los factores mencionados pueden reducirse, su uso combinado con otros antihipertensivos, por ejemplo un BRA, podría ser de gran utilidad. En este estudio, los autores analizaron la eficacia de la combinación del telmisartán más hidroclorotiazida (HCTZ) en dosis bajas sobre la PA valorada en el hogar. También estudiaron los efectos adversos de dicha combinación, incluso sobre los niveles de ácido úrico, en pacientes de Japón.

Pacientes y métodos

La investigación abarcó enfermos hipertensos tratados con 8 mg diarios de candesartán o con 80 mg/día de valsartán en el Iwate Medical University Hospital. Los pacientes presentaban una PA diastólica y sistólica (PAD y PAS, respectivamente) en el consultorio superior a 140/90 mm Hg. Se excluyeron los enfermos con niveles de hemoglobina glucosilada por encima del 8% y aquellos con una concentración de ácido úrico de más de 7.5 mg/dl. En todos los pacientes se excluyó hipertensión secundaria. La muestra de análisis abarcó 64 enfermos (35 hombres; 67.9 años en promedio) que presentaron PAS y PAD anormales en los 7 días anteriores al enrolamiento.

Los participantes que reunieron estas características fueron asignados a recibir telmisartán en dosis de 40 mg diarios más HCTZ en dosis de 12.5 mg/día después del desayuno (TH; n: 32) o a seguir con su esquema de tratamiento (grupo control; n = 32) durante 12 semanas. En el grupo TH, el candesartán o el valsartán se reemplazaron por telmisartán. Todos los enfermos fueron asesorados en relación con las medidas generales (restricción de sal en la dieta y actividad física). Durante la investigación, los pacientes efectuaron registros domiciliarios de la PAS y la PAD 2 veces por día y fueron controlados cada 4 semanas en el hospital. El objetivo primario fue lograr cifras de PAS por debajo de 140 mm Hg y de PAD inferiores a 90 mm Hg en el consultorio, y de menos de 130 y de 80 mm Hg, respectivamente, en el hogar, según las recomendaciones de la Japanese Society of Hypertension, JSH de 2004. También se consideraron cifras de PAS y PAD de menos de 135 y de 85 mm Hg, respectivamente, en el hogar (objetivo secundario). La medición de la PA en el consultorio y en el hogar se realizó con un esfingomanómetro digital automático, con el paciente sentado y después de unos minutos de descanso. Los enfermos registraron los valores obtenidos en sus casas en planillas diarias. La medición de la PA en el hogar siguió las pautas establecidas por la JSH. Se tomaron muestras de sangre para la determinación de la insulina y de los parámetros bioquímicos, y se calculó la circunferencia de cintura. Las comparaciones estadísticas se realizaron con la prueba t o de chi cuadrado, según el caso.

Resultados

Las características clínicas basales fueron semejantes en los dos grupos; asimismo, un porcentaje similar de enfermos de cada grupo utilizaba candesartán o valsartán al inicio del estudio. El 72% de los enfermos del grupo control y el 75% de los asignados a TH recibían en forma basal otros antihipertensivos, entre ellos, antagonistas de los canales de calcio y beta-bloqueantes.

Todas las variables de la PA (PAS en el consultorio, PAS matutina en el hogar, PAD matutina en el hogar, PAD vespertina en el hogar y PAS vespertina en el hogar) descendieron significativamente en el grupo TH respecto del grupo control. No se registraron diferencias importantes entre los grupos en relación con los cambios en los electrolitos, lípidos y metabolismo de la glucosa durante las 12 semanas de tratamiento.

La PAS y la PAD en la mañana temprano, valorada en el hogar, al igual que la PAS y la PAD vespertina disminuyeron con el tiempo, mientras que el descenso global de la PA en el grupo control se atenuó después de la cuarta visita.

En los pacientes asignados a TH, la PAS en el consultorio descendió, en promedio, 15.3 mm Hg; la PAS matutina en el hogar disminuyó 14.7 mm Hg y la PAS vespertina domiciliaria se redujo 14.6 mm Hg en la visita 12. En este grupo también se registró una disminución de la PAD en el consultorio de 6 mm Hg, un descenso de la PAD matutina en el hogar de 7.6 mm Hg y una reducción de la PAD vespertina de 8.6 mm Hg. Con excepción de la PAD registrada en el consultorio, las restantes variables disminuyeron significativamente más en el grupo TH que en el grupo control.

El 34.4% de los pacientes asignados a TH, en comparación con el 3.1% de los enfermos del grupo control, lograron los valores deseados de PA en el consultorio (p < 0.001). En relación con la PA matutina en el hogar, los objetivos primario y secundario fueron alcanzados por el 21.9% y el 43.8%, respectivamente, de los pacientes tratados con TH. Sólo el 9.4% de los enfermos del grupo control alcanzaron el objetivo secundario (p = 0.004).

La concentración sérica de creatinina y los niveles de ácido úrico se elevaron significativamente en los pacientes que recibieron TH respecto del grupo control. En el grupo TH, el aumento promedio del ácido úrico fue de +0.42 mg/dl y el incremento máximo fue de +1.4 mg/dl (de 5.8 a 7.2 mg/dl). El 84.4% de los enfermos presentaron un cambio en el ácido úrico ≤ +1 mg/dl. En el grupo control no se observaron modificaciones en la concentración de ácido úrico. El tratamiento combinado se toleró bien.

Discusión

Los hallazgos de este estudio aleatorizado demuestran que la combinación de telmisartán y dosis bajas de HCTZ se asocia con una reducción más pronunciada de la PA en el consultorio y el hogar en los pacientes hipertensos sin un control adecuado al recibir aisladamente otro BRA u otro esquema combinado de terapia. La reducción significativa de la PA por la mañana temprano (que se correlaciona con el efecto de la medicación antihipertensiva en su concentración más baja) podría asociarse con beneficios clínicos particulares. De hecho, se ha constatado que la prevalencia de infarto cerebral asintomático y de accidente cerebrovascular es significativamente mayor en los pacientes hipertensos que presentan valores altos de PA por la mañana. Un estudio anterior reveló que la combinación de telmisartán más HCTZ es eficaz para descender la PA a lo largo de las 24 horas. El trabajo actual confirma el efecto antihipertensivo sostenido de la combinación de TH.

La elevación de la PA que ocurre en las primeras horas de la mañana puede obedecer a la falta de descenso de la PA nocturna (patrón no dipper) o a un aumento matutino en el contexto de la variación diurna de la PA. Los resultados del estudio actual no permiten establecer conclusiones firmes al respecto en relación con el beneficio del tratamiento combinado con TH, ya que no se realizó un monitoreo ambulatorio de 24 horas. Sin embargo, un estudio anterior sugirió que los diuréticos modifican el ritmo circadiano de la PA (patrón no dipper a patrón dipper) en los pacientes hipertensos. El telmisartán -en comparación con el valsartán- se asocia con un control más sostenido de la PA, sobre todo en las últimas 6 horas del intervalo entre las dosis, como consecuencia de su vida media larga. Por ende, el efecto prolongado del telmisartán y de la HCTZ podría explicar el beneficio registrado en la investigación actual.

La frecuencia de hipertensión sensible a la sal es mayor entre los individuos de Japón respecto de la población caucásica; entonces, es posible que los diuréticos se asocien con una mayor reducción de la PA o con una mejoría más importante de la PA matutina.

En este trabajo, el tratamiento combinado con TH indujo un leve incremento en los niveles de creatinina y de ácido úrico; no obstante, las modificaciones fueron aceptables y no motivaron otras intervenciones. Es posible que el aumento de la concentración de creatinina obedezca a una reducción del índice de filtración glomerular, en asociación con el diurético. El mecanismo por el cual los diuréticos elevan el ácido úrico no se conoce por completo, pero se sabe que estos fármacos reducen la excreción renal de ácido úrico, tal vez por el aumento de la reabsorción de ese ácido en los túbulos proximales. Asimismo, un estudio in vitro reveló que el losartán y el telmisartán, entre otros BRA, ejercen efectos inhibitorios sobre la recaptación de ácido úrico por el transportador renal de ácido úrico (URAT1); otros BRA no tienen este efecto. Dicho mecanismo pudo haber reducido el incremento del ácido úrico en los pacientes del grupo TH. No obstante, por el momento, la actividad uricosúrica sólo se demostró con el losartán. La HCTZ en dosis bajas (6.25 o 12.5 mg) produce pocos efectos adversos metabólicos.

En conclusión, la combinación de telmisartán y HCTZ en dosis bajas se asocia con un efecto antihipertensivo importante y sostenido, con descenso de las cifras matutinas de PA. No se observaron efectos metabólicos significativos; el incremento del ácido úrico se considera aceptable. Por lo tanto, la combinación farmacológica sería una alternativa útil y segura para el tratamiento de los enfermos japoneses con hipertensión no controlada, tal como se observó en los pacientes de Europa o de Estados Unidos.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología