Dosis Fijas de Enalapril y Nitrendipina en el Tratamiento de la Hipertensión Arterial

• AUTOR : de la Sierra A, Roca-Cusachs A, Falkon L
• TITULO ORIGINAL : Effectiveness and Tolerability of Fixed-Dose Combination Enalapril Plus Nitrendipine in Hypertensive Patients
• Results of the 3-Month Observational, Post-Marketing, Multicentre, Prospective CENIT Study
• CITA : Clinical Drug Investigation 29(7):459-469, 2009
• MICRO : La combinación de dosis fijas de 10 mg de enalapril y 20 mg de nitrendipina es eficaz para el tratamiento de la hipertensión arterial, con un adecuado perfil de seguridad.

Introducción

La hipertensión arterial (HTA) es una enfermedad de alta prevalencia que afecta al 38% de la población europea y a cerca de 7 millones de españoles, y se asocia con aumento de la morbimortalidad cardiovascular. Se ha demostrado que el descenso de 10 mm Hg en la presión arterial sistólica (PAS) o de 5 mm Hg en la diastólica (PAD) reduce entre 30% y 40% el riesgo de muerte de origen cardiovascular, por lo que es imperativo instaurar el tratamiento antihipertensivo sin demora a fin de reducir la morbimortalidad de esta población. Una de las dificultades más comunes en la terapia antihipertensiva es el fracaso en controlar la hipertensión con un solo fármaco en casi el 50% de los casos, que requerirán un tratamiento combinado con dos o más agentes.

Entre los factores involucrados en el mal control de la HTA se encuentran la baja aceptación del tratamiento, el escaso cumplimiento por parte de los pacientes, la baja eficacia de ciertos fármacos o su mala tolerancia y el empleo de dosis insuficientes. Algunas publicaciones referentes a la monoterapia con determinados agentes indican que ésta podría activar mecanismos de regulación de la presión arterial y contrarrestar su efecto farmacológico; así, el tratamiento combinado con bajas dosis de dos fármacos con mecanismos de acción complementarios permite generar un efecto sinérgico y controlar adecuadamente la HTA. Por otra parte, el uso de dosis fijas en una única toma diaria mejora el cumplimiento por parte de los pacientes y permite el control de la HTA en el 80% de los casos.

Una de las combinaciones más frecuentes es la de un antagonista de los canales del calcio (ACC) y un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA), que son los agentes de elección en el caso de pacientes con diabetes y proteinuria. La asociación de 10 mg de enalapril y 20 mg de nitrendipina produce un efecto vasodilatador potente; se ha comprobado que esta asociación reduce el riesgo de accidente cerebrovascular y de eventos cardiovasculares; en otro estudio se asoció con un descenso del riesgo de demencia. El estudio ACCOMPLISH comparó los efectos de una combinación en dosis fijas de un IECA y un ACC frente a la asociación de IECA con hidroclorotiazida en la prevención de la morbimortalidad de causa cardiovascular. Esta combinación permitió un mejor control de la presión arterial y redujo el riesgo de morbimortalidad cardiovascular un 20%.

El estudio CENIT se realizó para evaluar la eficacia y tolerancia de la combinación en dosis fijas de 10 mg de enalapril y 20 mg de nitrendipina en pacientes hipertensos.

Pacientes y métodos

El diseño de este estudio fue observacional, posterior a la comercialización, multicéntrico y prospectivo, con una duración de 3 meses; se llevó a cabo en un centro de atención primaria en España.

Se incluyeron pacientes con diagnóstico de HTA esencial que no hubieran conseguido controlar la presión arterial con un solo fármaco, con una combinación diferente de la empleada en el estudio o que hubieran tenido reacciones adversas al tratamiento. Se les indicó iniciar tratamiento con una combinación de dosis fijas de 10 mg de enalapril y 20 mg de nitrendipina.

Se excluyeron los individuos que mostraron poco compromiso con el tratamiento o que presentaban contraindicaciones para recibir los agentes en investigación, principalmente las referidas a antecedentes de angioedema, inestabilidad hemodinámica e insuficiencia renal.

El tamaño de la población se calculó a partir de la detección de reacciones adversas; se estimó que sería necesario evaluar a 10 000 pacientes para detectar efectos adversos inusuales; finalmente se incorporaron en el estudio sólo 6 537 pacientes.

La respuesta al tratamiento se evaluó con la toma de la presión arterial en cada visita; además, se realizaron exámenes de laboratorio, que incluyeron determinaciones de perfil lipídico, glucosa, ácido úrico, urea y creatinina.

Se consideró que los pacientes controlaban su presión arterial cuando presentaron valores < 140/90 mm Hg en los no diabéticos y < 130/85 mm Hg en los diabéticos; se consideró que los pacientes respondieron cuando presentaron control de la presión arterial o bien un descenso > 20 mm Hg en la PAS y > 10 mm Hg en la PAD. Para evaluar el cumplimiento del tratamiento se utilizó la escala de Morisky-Green; se consideró cumplimiento el puntaje > 3 sobre 4 puntos.

Las variables continuas se presentaron como medias y desviaciones estándares; las categóricas, como frecuencias absolutas y relativas. El análisis estadístico se realizó por medio de las pruebas de χ², de Mann-Whitney y de Wilcoxon. Se efectuaron análisis independientes en determinados subgrupos de pacientes de alto riesgo, conformados por > 65 años, diabéticos, con HTA sistólica y obesos, respectivamente.

Resultados

Se incluyeron 6 537 pacientes, de los cuales 6 354 (97.2%) fueron considerados evaluables para tolerancia al tratamiento y 5 010 (76.64%), para eficacia. El 52.3% de la población fueron mujeres, con una edad más avanzada y un índice de masa corporal mayor que los hombres. Un 32.1% eran fumadores o ex fumadores, 22.6% consumían alcohol y 52.3% eran sedentarios. El 71.1% tenía al menos un factor de riesgo cardiovascular (dislipidemia, obesidad, diabetes o antecedentes familiares de enfermedad cardiovascular). El tiempo medio desde el diagnóstico de HTA fue de 6.4 años.

La reducción media en la PAS fue de 26.5 ± 14.4 mm Hg y la de la PAD, de 14.9 ± 9 mm Hg. Al cabo de 3 meses de tratamiento, 73% de los pacientes mostró respuesta y 40.9% había logrado controlar la presión arterial. Los pacientes más jóvenes, con menor índice de masa corporal y menor prevalencia de dislipidemia y diabetes fueron los que presentaron mayores tasas de respuesta.

El cumplimiento del tratamiento fue muy bueno, tanto en el primer mes (89.7% de cumplimiento) como en el tercero (94.61%). Entre los individuos que cumplieron el tratamiento se observaron las mayores tasas de respuesta (73.8%) y de control de la presión arterial (31.7%).

En el 12% de los pacientes fue necesario añadir un tercer fármaco para conseguir controlar la presión arterial; el más empleado fue la hidroclorotiazida.

Respecto de las determinaciones de laboratorio, a los 3 meses se detectaron reducciones significativas de glucosa, creatinina, ácido úrico y triglicéridos, y un aumento significativo de los niveles de colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc), aunque estas variaciones no tuvieron repercusiones clínicas.

Casi un 10% de los sujetos abandonaron el estudio; 7.49% lo hicieron debido a reacciones adversas. En total, 10.84% de los participantes refirieron reacciones adversas; las más frecuentes fueron edemas (4.41%), crisis vasomotoras (2.48%) y cefaleas (1.78%). Sólo 0.77% refirió tos.

Durante el seguimiento fallecieron 10 sujetos, sin relación causal con el producto en investigación. Siete individuos presentaron reacciones adversas graves, que incluyeron episodios de hipotensión arterial, palpitaciones y taquicardia, rubor facial intenso, dolor abdominal y vértigo.

Se realizaron análisis en cuatro subgrupos, constituidos por pacientes mayores de 65 años, con diabetes, obesidad y los que presentaban HTA sistólica. Se observó respuesta al tratamiento en el 70.8% de los pacientes ancianos, en el 61.7% de los diabéticos, en el 55.3% de los sujetos con HTA sistólica y en el 72.0% de los obesos; a su vez, se demostró control de la presión arterial en el 36.1% de los ancianos, en el 46.8% de los diabéticos, en el 44.2% de los sujetos con HTA sistólica y en el 36.4% de los obesos.

Discusión y conclusiones

Los resultados de este estudio coinciden con los publicados, que señalan un 50% de fracaso en el tratamiento de la HTA con un fármaco único y un 80% de respuesta con el tratamiento combinado.

La asociación de enalapril y nitrendipina en dosis fijas redujo en forma notable tanto la PAS como la PAD al cabo de un mes de tratamiento en pacientes con HTA en estadio I (PAS 140-159 mm Hg o PAD 90-99 mm Hg) o en estadio II (PAS 160-179 mm Hg o PAD 100-109 mm Hg). Por otra parte, el hecho de emplear una combinación de dosis fijas facilita el cumplimiento de los pacientes y aumenta la eficacia del tratamiento.

El análisis de los subgrupos de alto riesgo, conformados por los ancianos, los obesos, los diabéticos y aquellos con HTA sistólica, puso en evidencia la dificultad para controlar la presión arterial; sin embargo, se comprobó la eficacia de este tratamiento en los pacientes ancianos, independientemente de sus comorbilidades, lo que constituye una herramienta útil para reducir el riesgo cardiovascular y de accidente cerebrovascular en esta población.

El porcentaje observado de suspensión del tratamiento secundario a eventos adversos (7.5%) fue significativamente menor que el informado en los estudios clínicos de cada uno de los fármacos utilizados en esta combinación cuando se los empleó como monoterapia, y alcanzó un 20.2% para el enalapril y un 15.0% para la nitrendipina; el porcentaje total de reacciones adversas también fue menor para la asociación (10.8%) que para cada uno de sus componentes en forma individual.

Otro de los beneficios que señalan los autores es la mejoría de los parámetros de laboratorio asociada con el tratamiento combinado con dosis fijas de enalapril y nitrendipina, en particular la reducción de la glucemia, de primordial importancia para el enfoque terapéutico de los pacientes diabéticos hipertensos, y la mejoría del perfil lipídico. Durante el curso de este estudio no se observaron reacciones adversas inesperadas o con una frecuencia superior a la descrita en la bibliografía de los dos fármacos en estudio.

Entre las limitaciones del estudio se deben considerar la ausencia de un grupo de control y el alto porcentaje de pacientes que fueron excluidos del análisis de eficacia (21.1%, n = 1 344).

Los investigadores concluyen que la combinación de dosis fijas de 10 mg de enalapril y 20 mg de nitrendipina es eficaz para el tratamiento de la HTA, con un adecuado perfil de seguridad.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica