Actualizan la Utilidad Terapéutica de la Timomodulina

• AUTOR : Morfín Maciel B, López Pérez G
• TITULO ORIGINAL : Una Antigua Aliada: La Timomodulina
• CITA : Alergia, Asma e Inmunología Pediátricas 9(2):65-68, Mar 2000
• MICRO : La timomodulina es un lisado ácido del timo de becerro que ejerce numerosos efectos inmunomoduladores y que parece particularmente útil en los niños con infecciones respiratorias recurrentes, alergias o inmunodeficiencias.

Introducción

Las infecciones recurrentes son manifestaciones clínicas graves en los pacientes con trastornos del sistema inmunitario (alergias, inmunodeficiencias o cáncer). Los inmunomoduladores o modificadores de la respuesta biológica (MRB) afectan diversos aspectos de la respuesta inmunológica con la finalidad de obtener un beneficio terapéutico. Estos agentes estimularían las células efectoras en forma directa o indirecta, de manera de facilitar la erradicación del agente involucrado.

Desde 1949 se sabe que el timo ejerce un papel central en la regulación de la respuesta inmunitaria y en 1960 se comprobó que la timectomía en los ratones recién nacidos se asocia con trastornos inmunológicos graves.

Las hormonas y los extractos tímicos restituyen la respuesta contra los virus y las bacterias; en este contexto, la timomodulina es el agente más utilizado. Diversos estudios demostraron que los extractos del timo son útiles en los pacientes con cáncer o con infecciones.

A pesar de que el funcionamiento del timo todavía no se conoce por completo, hace una década se sabe que los circuitos neuroendocrinos e inmunológicos comparten ciertos mecanismos moleculares y que, por ende, interactúan funcionalmente. De hecho, añaden los expertos, el sistema inmunitario produce hormonas y neuropéptidos, mientras que el sistema neuroendocrino libera diversas citoquinas; ambos sistemas expresan receptores para estos tres tipos de moléculas. Algunas interleuquinas (IL) liberadas por el timo -por ejemplo, la IL-1, la IL-2, la IL-6, la IL-7 y el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF)- inducen la maduración de las células T. Las terapias combinadas que incluyen algunas de ellas son útiles en las inmunodeficiencias de células T y en los pacientes con cáncer de riñón y de cabeza y cuello.

Derivados tímicos

La timopentina, la timosina alfa1, la timolina y el factor humoral tímico son algunos de los péptidos que se aíslan del lisado y homogeneizado del timo. La timopentina es un pentapéptido sintético derivado de la timopoyetina que se utiliza en pacientes con cáncer ginecológico, artritis reumatoidea juvenil, inmunodeficiencias, dermatitis atópica y sarcoidosis. Este agente induce la diferenciación y la proliferación de los linfocitos T y la liberación de citoquinas; sin embargo, no es eficaz cuando se lo administra por vía oral. La timosina alfa1 es un derivado sintético de la timosina que eleva la producción de IL-2 y la expresión del receptor de esta IL. Se la utiliza en pacientes con cáncer y con hepatitis crónica activa. Por su parte, el factor humoral tímico es un extracto natural que activa los linfocitos T y se lo ha utilizado en pacientes con sida.

Los tres péptidos mencionados deben ser administrados por vía parenteral, un obstáculo importante en términos de su aplicabilidad clínica. Algunas sustancias timomiméticas -entre ellas, el levamisol, el ditiocarb, el pranobex inosina, el monofosfato de metilinosina y los compuestos de cianoaziridina- pueden administrarse por vía oral en combinación con los tratamientos antimicrobianos y antitumorales. Estos agentes se asocian con la restauración inmunológica de las células T, los macrófagos y los neutrófilos.

Justificación

Las infecciones respiratorias recurrentes son muy frecuentes en los niños; por lo general, son de etiología viral (rinovirus, adenovirus, virus respiratorio sincicial, virus parainfluenza y virus influenza). Asimismo, ciertos factores ambientales (otoño, invierno, permanecer en guarderías, exposición al humo del cigarrillo y contaminación) y constitucionales (edad, factores genéticos, hiperreactividad bronquial, nutrición y atopia, entre otros) predisponen a la aparición de infecciones respiratorias.

Los pacientes atópicos presentan una predisposición genética por la que responden de manera anormal, con la producción de IgE específica, a los alérgenos ambientales. La mayor producción de IgE obedece a la liberación excesiva de IL-4 y a la menor producción de interferón gamma; el resultado final es la activación de los linfocitos T-helper 2.

En los niños con asma, las infecciones virales inducen exacerbaciones. Los virus, en presencia de la mayor producción de moco y de la vasodilatación que caracteriza a los pacientes con alergia, favorecen la colonización y la adherencia de las bacterias que ocasionan daño del epitelio y de las cilias. Por su parte, los niños con infecciones virales del tracto respiratorio superior o inferior son más susceptibles a presentar asma como consecuencia de la producción de IgE específica en relación con algunos patógenos y del daño epitelial que favorece la sensibilización a otros alérgenos.

Usos clínicos de la timomodulina

La timomodulina es un polipéptido hormonal que se obtiene de un lisado ácido del timo de becerro. Consiste en un 25% de polipéptidos; ejerce efectos sobre los linfocitos T, linfocitos B y linfocitos NK al modular la proliferación y la diferenciación de las células progenitoras en la médula ósea. Hasta la fecha no se han referido efectos tóxicos en asociación con el uso de la timomodulina. El fármaco puede administrarse por vía oral, con excelente absorción. Por lo tanto, señalan los autores, representa una muy buena opción de terapia para los pacientes con trastornos del sistema inmunológico – hipersensibilidad, inmunodeficiencia o neoplasias-. En estas circunstancias, actúa como un adyuvante en la terapia con antibióticos, antivirales, antimicóticos, antineoplásicos e inmunoestimulantes. Se asocia con la reducción de la incidencia y de la recidiva de las infecciones. Diversos estudios clínicos en pacientes con infecciones respiratorias recurrentes, bronquitis crónica, hiperreactividad bronquial, asma, alergia a alimentos, dermatitis atópica e inmunosupresión asociada con la quimioterapia o con la radioterapia mostraron resultados alentadores. También se la utilizó en pacientes con sida y para evitar la involución del timo asociada con el envejecimiento.

Efectos de la timomodulina

La timomodulina induce la maduración de las células pre-T en linfocitos T, normaliza la relación entre las células CD4+ y CD8+ y, en combinación con la IL-2, se acompaña de la recuperación de la hipersensibilidad cutánea retardada. Induce una mayor producción de IL-2 y aumento de la expresión del receptor de esta IL.

También induce la maduración de los linfocitos B y la síntesis de inmunoglobulinas A y G. En 2 estudios en ratones con supresión inmunológica asociada con el tratamiento con ciclofosfamida o con radioterapia, se comprobó la reconstitución de la respuesta inmunológica. En el paciente atópico, suprime la variación circadiana de la IgE: la concentración de esta inmunoglobulina se reduce, mientras que la de la IgG, aumenta; estos cambios se reflejan en la mejoría clínica. En pacientes con asma extrínseca, la timomodulina actúa como adyuvante de la inmunoterapia específica, disminuye la producción de IgE y aumenta la de IgA, IgM e IgG.

In vitro, la timomodulina incrementa la citotoxicidad de los linfocitos NK e induce la maduración de las células progenitoras indiferenciadas. La hormona estimula la liberación de citoquinas por las células mononucleares; en consecuencia, se incrementa la capacidad de fagocitosis y de destrucción intracelular de las bacterias fagocitadas. La timomodulina aumenta la producción de superóxido y de factor de necrosis tumoral alfa y la expresión de los antígenos HLD-DR en los macrófagos. También aumenta la producción de GM-CSF, de manera tal que se incrementa la leucopoyesis y la eritropoyesis; en animales sometidos a radioterapia o tratados con agentes citotóxicos, restaura la respuesta fagocítica. Por último, la timomodulina modula el fenotipo y la maduración funcional de los timocitos humanos y la expresión de los marcadores de las células T maduras en el bazo.

Perspectivas futuras

Con la mejor comprensión de los mecanismos moleculares de la respuesta inmunológica, los agentes inmunomoduladores cada vez motivan mayor interés terapéutico. Desde el año 2000, la timomodulina se evalúa como terapia adyuvante en pacientes con hepatitis crónica B activa; en estos enfermos se asocia con el aumento de la respuesta celular, con disminución de las enzimas hepáticas y con mejoría sustancial del estado clínico.

Asimismo, en los pacientes con miocardiopatía dilatada, la timomodulina, en combinación con el tratamiento convencional, se asocia con mejoría clínica sustancial. También se ha evaluado su utilidad en combinación con otros agentes inmunomoduladores -inductores del interferón, los interferones, la timopentina y el factor de transferencia- en pacientes con sepsis.

En conclusión, la timomodulina representa una buena opción de terapia adyuvante en diversas situaciones clínicas, especialmente en los pacientes con infecciones recurrentes, señalan los autores.

Especialidad: Bibliografía - Infectología