Eficacia del Donepecilo y la Memantina en la Enfermedad de Alzheimer Leve a Moderada

• AUTOR : Modrego P, Fayed N, Sarasa M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Memantine versus Donepezil in Mild to Moderate Alzheimer’s Disease: A Randomized Trial with Magnetic Resonance Spectroscopy
• CITA : European Journal of Neurology 17(3):405-412, Mar 2010
• MICRO : Tanto el donepecilo como la memantina tendrían una moderada eficacia en la enfermedad de Alzheimer leve; la resonancia magnética con espectroscopia se perfila como un método útil para evaluar la respuesta al tratamiento.

Introducción

El donepecilo es el inhibidor de la colinesterasa más utilizado en los casos de enfermedad de Alzheimer (EA) leve a moderada. Sin embargo, los autores señalan que el empleo de estos fármacos brinda resultados poco favorables. La memantina está indicada en la EA avanzada, y su eficacia es discutible; un estudio aleatorizado y controlado con placebo demostró que esta droga es eficaz en el tratamiento de los síntomas cognitivos y de comportamiento en la EA moderada, en tanto que otro estudio a doble ciego señaló que mejora el cuadro en las semanas 12 y 18, pero hacia la semana 24 de tratamiento no demuestra ventajas frente al placebo.

En pacientes con EA se ha comprobado una sobreexcitación glutamatérgica que podría ser causante de la muerte neuronal. Dado que la memantina es un antagonista del receptor de la N-metil-D-aspartato (NMDA), ejerce una acción neuroprotectora ya comprobada, al igual que los inhibidores de la colinesterasa, en el cultivo de neuronas de ratas. Además, las ratas en tratamiento con memantina presentaron menor degeneración hipocampal que aquellas del grupo control luego de la aplicación de inyecciones de Abeta. In vitro, la galantamina y el donepecilo demostraron ser superiores a la memantina en situaciones de deprivación de oxígeno y toxicidad por beta amiloide, pero la experiencia in vivo aún es escasa.

Dos estudios con resonancia magnética nuclear demostraron menor pérdida de volumen hipocampal en los pacientes tratados con donepecilo respecto de aquellos que recibieron placebo. Por su parte, la espectroscopia por resonancia magnética (ERM) permite medir las concentraciones in vivo de metabolitos cerebrales, en especial el N-acetil-aspartato (NAA), un marcador de densidad neuronal. Se observó que este metabolito se encuentra más disminuido en el cerebro de los pacientes con EA respecto de los controles, reducción que se correlaciona con la cantidad de placas amiloides y ovillos neurofibrilares hallados en los cortes histológicos.

Un estudio que comparó sujetos ancianos como controles con pacientes con EA comprobó que estos últimos presentaron un menor cociente NAA/creatinina (Cr) y aumento en los cocientes mioinositol (mI)/Cr y colina (Ch)/Cr. Por otro lado, diversos estudios sugirieron que la concentración en el lóbulo temporal de NAA muestra un espectro continuo que iría desde el envejecimiento normal y el deterioro cognitivo leve (DCL) hasta la EA.

Asimismo, un estudio longitudinal indicó que los cocientes de las concentraciones de metabolitos cerebrales obtenidos por ERM serían buenos marcadores de la progresión de la EA, dado que el cociente NAA/Cr en el área cingulada prefrontal se correlacionó con la respuesta clínica a la rivastigmina.

Los autores manifiestan que no se han realizado estudios comparativos entre los inhibidores de la colinesterasa y la memantina. Así, los objetivos de este trabajo fueron observar y comparar in vivo los cambios en la concentración de los metabolitos cerebrales provocados por la memantina y el donepecilo en pacientes con EA en su inicio precoz, evaluar si la memantina es superior al donepecilo en esta etapa de la enfermedad y analizar la capacidad de la ERM para evaluar la progresión de la EA. Se partió de la hipótesis de que la memantina no parece inferior al donepecilo en cuanto a su eficacia clínica y a los cambios en los niveles de metabolitos cerebrales detectados por la ERM.

Pacientes y métodos

Entre julio de 2007 y el mismo mes de 2008 se reclutaron participantes que cumplieran con los criterios NINCDS-ADRDA para EA probable. Se excluyeron las personas con diagnóstico de demencia diferente al de EA, trastorno psicótico, ausencia de un cuidador confiable, enfermedad sistémica que comprometiera la evaluación cognitiva, marcapasos o con tratamiento previo con inhibidores de la colinesterasa o memantina. Los pacientes debían tener un puntaje mayor de 15 en el Mini-Mental Test (versión española con un puntaje máximo de 35) y hallarse en los estadios 1 o 2 de la Clinical Dementia Rating Scale (CDR). En la evaluación inicial se utilizaron las escalas Mini-Mental, CDR, Blessed Dementia Rating Scale, Alzheimer’s Disease Assessment Scale, Cognitive Part (ADAS-cog) y el Neuropsychiatric Inventory (NPI); también se empleó la Disability Assessment for Dementia (DAD) para evaluaciones diarias. Además, se realizaron análisis de sangre de rutina y pruebas serológicas para sífilis, vitamina B12 y hormonas tiroideas.

Los participantes fueron sometidos a una resonancia magnética cerebral (con análisis espectroscópico posterior) en T1 y T2; se utilizaron cortes axiales en T2 para calcular el volumen de los lóbulos prefrontal, temporal y medio occipital izquierdo, y cortes sagitales en T1 para localizar el giro cingulado. Estas áreas se seleccionaron en función de los hallazgos de alteraciones en pacientes con EA verificados en trabajos anteriores. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir memantina en dosis de 20 mg/día o 10 mg/día de donepecilo. En caso de la aparición de efectos adversos, se cambió de un fármaco al otro. Luego de 6 meses se repitieron los análisis efectuados al inicio del tratamiento. Los fármacos se retiraron 48 horas antes del examen clínico y de la segunda ERM. Se consideró un resultado favorable al aumento en los niveles de NAA y del cociente NAA/Cr, así como la disminución de los valores de mI y del cociente mI/Cr. La estabilización de estos valores también significó un resultado favorable, debido a que en la progresión natural de la enfermedad se observa la disminución del NAA y el aumento del mI.

Resultados

Setenta y siete participantes reunieron los criterios de selección para el estudio, de los cuales 67 fueron aleatorizados en dos grupos para recibir donepecilo o memantina. De ellos, 63 completaron los 6 meses de estudio (32 pacientes tratados con donepecilo y 31 con memantina). Tres pacientes cambiaron de tratamiento de memantina a donepecilo a causa de irritabilidad y cefaleas, y 1 pasó de donepecilo a memantina debido a trastornos gástricos.

Los participantes de los dos grupos tuvieron valores basales similares en el Mini-Examen Cognoscitivo (MEC), la ADAS-cog, el NPI y la DAD, por lo que los resultados del tratamiento pudieron compararse; no se observaron cambios significativos luego del tratamiento con donepecilo o memantina. Las actividades diarias decrecieron 4.4% en el grupo de memantina y 6.6% en el de donepecilo, diferencia significativa en la prueba t de dos colas, aunque no significativa según la prueba t para muestras independientes.

Los valores de las concentraciones de metabolitos obtenidos con ERM se correlacionaron con las escalas de valoración clínica verificadas al comienzo del estudio. Los autores observaron que el cociente NAA/Cr se asoció de manera significativa con la ADAS-cog y el MEC, en tanto que los valores de NAA y de NAA/Cr presentaron pocos cambios en ambos grupos. En los participantes tratados con donepecilo se observó el aumento de estos valores en la corteza cingulada posterior y los lóbulos occipital y temporal derecho, diferencias que desaparecieron luego de realizar correcciones con la prueba ANOVA. Por su parte, en el grupo de memantina se halló un aumento no significativo de los metabolitos en las regiones prefrontales y los lóbulos occipital y temporal derecho.

También se verificaron variaciones entre individuos en los valores de las escalas clínicas y en los de los metabolitos; la corteza cingulada posterior fue el único sector cortical en el que la relación entre estas variaciones fue significativa. En general, los pacientes que presentaron mejoría en el puntaje de la ADAS-cog también mostraron aumento en el cociente NAA/Cr. No obstante, las concentraciones de los metabolitos cerebrales al comienzo del estudio no probaron ser predictores de respuesta al tratamiento.

Discusión

En algunos trabajos previos acerca de la evaluación con ERM del tratamiento de pacientes con EA leve a moderada, los resultados han sido dispares. En el único ensayo aleatorizado que incluyó 67 participantes asignados a donepecilo o placebo durante 24 semanas, los niveles de NAA aumentaron de manera transitoria en los pacientes tratados con donepecilo (aunque las diferencias no fueron significativas al final del estudio), y la mejoría cognitiva se correlacionó con el aumento del NAA a nivel de la corteza cerebral, en tanto que en el grupo control las concentraciones de NAA se mantuvieron iguales o con una disminución mínima. En otros estudios no controlados se observó la correlación entre los cambios en las funciones cognitivas y los niveles de NAA en el lóbulo temporal luego del tratamiento con donepecilo, el aumento del NAA en diversas áreas corticales -pero sin mejoría en la cognición- con la administración de rivastigmina, y la disminución del NAA en el hipocampo derecho, sin cambios cognitivos, con la terapia con donepecilo.

Un hallazgo común entre esos trabajos y el presente, señalan los autores, fue la escasa mejoría clínica corroborada por variaciones mínimas o nulas en los niveles de NAA. La ERM permitió reflejar las variaciones interindividuales en el tratamiento, por lo que los autores sostienen que este hecho indica que este método sería útil para evaluar la eficacia de un nuevo fármaco utilizando una muestra de pacientes menor que la necesaria con otras técnicas de evaluación. En el presente trabajo, la respuesta clínica mínima o nula fue consistente con las variaciones pequeñas en los niveles de NAA/Cr.

Los autores concluyen señalando que el donepecilo y la memantina ejercen una eficacia moderada en la progresión de la EA, y que la ERM podría ser útil en la evaluación de los pacientes con este trastorno. De acuerdo con los resultados de este trabajo, sostienen que la evaluación del giro cingulado posterior debería incluirse en las áreas corticales exploradas en pacientes con EA. Por último, señalan que la memantina y el donepecilo no demostraron eficacia clínica o variaciones en los hallazgos de los metabolitos cerebrales evaluados en la espectroscopia.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Neurología