La Mitocondria es Mediadora de la Neurodegeneración Observada en Caso de Enfermedad de Alzheimer

• AUTOR : Bonda DJ, Wang X, Zhu X y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Mitochondrial Dynamics in Alzheimer’s Disease: Opportunities for Future Treatment Strategies
• CITA : Drugs & Aging 27(3):181-192, 2010
• MICRO : Muchos pacientes con enfermedad de Alzheimer presentan disfunción mitocondrial cerebral que precede a la aparición de muchos de los marcadores de la enfermedad; por lo tanto, la mitocondria podría ser un objetivo terapéutico.

Introducción y objetivos

La enfermedad de Alzheimer (EA) es la causa principal de demencia senil. No obstante, la información sobre su etiología, prevención y control es limitada. Su característica principal es la pérdida neuronal progresiva, el deterioro cognitivo y el posterior fallecimiento de los pacientes. El inicio y la progresión de la EA se vincula con la presencia de agregados extracelulares de placas seniles que contienen beta amiloide (betaA). Las mutaciones de la proteína precursora de betaA se vinculan con la EA familiar de inicio precoz, en tanto que la concentración de anticuerpos antibetaA es un marcador de enfermedad y progresión. En regiones cerebrales vulnerables, como la corteza y el hipocampo, pueden observarse haces neurofibrilares conformados por la proteína tau hiperfosforilada. Si bien los hallazgos mencionados se observan en hasta el 95% de los casos esporádicos de EA, en la actualidad se reconoce su papel patogénico secundario. La información disponible permite destacar el posible papel etiopatogénico de la dinámica mitocondrial. De hecho, muchos pacientes con EA presentan disfunción mitocondrial cerebral que precede a la aparición de muchos de los marcadores de la enfermedad. Por lo tanto, la mitocondria puede ser un objetivo terapéutico para los pacientes con EA y para los individuos aún no afectados. En el presente estudio se evaluó la dinámica mitocondrial en pacientes con EA.

Dinámica mitocondrial: fisión, fusión y función

Las mitocondrias poseen una membrana interna y una membrana externa que permiten la generación de un gradiente de protones durante la fosforilación oxidativa. Dado que el 95% de la energía celular proviene del ciclo del ácido cítrico y de la fosforilación oxidativa mitocondrial, el mantenimiento de la integridad de las membranas es fundamental. La dinámica mitocondrial incluye mecanismo de división y fusión continuas y equilibradas que permiten adaptar la morfología y la cantidad de mitocondrias a las demandas celulares. La inactivación genética de la fisión y de la fusión genera elongación o fragmentación mitocondrial, respectivamente. En cambio, el equilibrio de estos procesos permite el mantenimiento de la integridad y la homogeneidad mitocondriales. Mediante la fusión se intercambian lípidos de membrana y contenidos mitocondriales, en tanto que la fisión permite eliminar componentes dañados de manera irreversible. De este modo disminuye el porcentaje de mitocondrias defectuosas y aumenta la estabilidad de la proliferación celular. Asimismo, el equilibrio entre la fisión y la fusión mitocondriales se vincula con el metabolismo, la producción energética y de especies reactivas de oxígeno (ROS) y la apoptosis, entre otros procesos celulares. En cambio, el desequilibrio de la dinámica mitocondrial disminuye la eficiencia del funcionamiento y aumenta el riesgo de muerte celular.

La fisión mitocondrial involucra la participación de la proteína similar a la dinamina tipo 1 (DLP-1) y de la molécula Fis1. La DLP-1 es una guanosina trifosfatasa (GTPasa) principalmente citosólica que controla la fisión de la membrana y se encuentra en la superficie mitocondrial. Se propuso que la DLP-1 se oligomeriza para formar complejos que se unen a la superficie mitocondrial e hidrolizan el guanosín trifosfato (GTP) para iniciar el proceso de fisión. La molécula Fis1 se distribuye en la superficie mitocondrial y actúa como receptor para la DLP-1. De este modo, recluta el complejo proteico DLP-1 en la mitocondria adecuada. Como resultado se generan dos organelas. En cambio, la fusión mitocondrial se encuentra regulada por las GTPasas mitofusina 1 y 2 (Mfn1 y Mfn2, respectivamente) y por la proteína de atrofia óptica 1 (OPA-1). Las mitofusinas son proteínas transmembrana que se ubican en la superficie mitocondrial y forman homooligómeros o heterooligómeros. Estos complejos permiten la unión de dos mitocondrias y la fusión de sus membranas externas. En cambio, la OPA-1 estaría involucrada en la fusión de las membranas mitocondriales internas. La modulación de las proteínas mencionadas permite manipular la dinámica mitocondrial.

De acuerdo con la información disponible, las proteínas involucradas en la fisión mitocondrial sufren modificaciones postranslacionales que incluyen la fosforilación, la ubiquitinación, la nitrosilación y la unión covalente de un modificador tipo ubiquitina de tamaño pequeño (SUMOilación). Por ejemplo, la fosforilación de la DLP-1 en residuos de serina ubicados en la posición 616 (Ser616) por parte del factor promotor de la mitosis induce la fisión mitocondrial. Algunos autores informaron que la fosforilación de residuos Ser637 por parte de la proteinquinasa A inhibiría la fisión, en tanto que otros hallaron resultados contrarios.

La distribución mitocondrial es regulada por el citoesqueleto y las proteínas asociadas, y se encuentra influenciada por la dinámica de la organela. Esto permite aumentar la concentración de mitocondrias en las regiones celulares con mayor requerimiento energético. Dada la importancia de la generación de energía para el funcionamiento celular y su dependencia de la distribución mitocondrial, el equilibrio entre la fisión y la fusión es fundamental. Las neuronas tienen una demanda energética superior a la de otras células. Por lo tanto, su dependencia de la integridad mitocondrial es especialmente alta. En presencia de afectación de la dinámica mitocondrial, las neuronas resultarán dañadas. Este daño incluye la neurodegeneración característica de la EA.

Disfunción mitocondrial y EA

La afección del metabolismo celular precede el deterioro funcional y la atrofia cerebral, característicos de la EA y otras enfermedades neurodegenerativas. El daño mitocondrial y el estrés oxidativo también se vinculan con la patogénesis de la EA. Dado que la fosforilación oxidativa produce ROS, el daño mitocondrial sería un generador de estrés oxidativo. También se informó que la EA se asocia con déficit de enzimas mitocondriales que participan en el ciclo de Krebs y en la fosforilación oxidativa, con lo que se afecta el metabolismo celular. Los pacientes con EA presentarían mutaciones más frecuentes del ADN mitocondrial en comparación con los sujetos sanos. Otro hallazgo a destacar es la afección de la homeostasis del calcio, posiblemente vinculada con la disfunción mitocondrial. Es decir, la afectación mitocondrial cumple un papel importante respecto de la patogénesis de la EA. Se propone que los trastornos de la dinámica mitocondrial son fundamentales para la aparición de esta afección. A propósito, las neuronas de los pacientes con EA contienen un porcentaje significativamente bajo de mitocondrias normales. También se observaron cambios significativos del tamaño mitocondrial y de la cantidad de mitocondrias. Estos hallazgos podrían vincularse con los trastornos de la dinámica mitocondrial mencionados con anterioridad. En fibroblastos de pacientes con EA se verificaron mitocondrias significativamente más alargadas y de distribución anormal respecto de lo observado en los de individuos sanos. Se sugiere que la afección de la dinámica mitocondrial se vincula con una mutación de la proteína DLP-1. En neuronas piramidales hipocampales de pacientes con EA también se hallaron niveles y distribución anormales de las proteínas que regulan la fisión y la fusión mitocondriales. Concretamente, el nivel de DLP-1, OPA-1 y Mfn1/2 se encontraba disminuido, en tanto que el nivel de Fis1 estaba aumentado. Además, se observó la acumulación de estas proteínas en el soma neuronal, lo cual indica una distribución mitocondrial alterada que resultaría en la disfunción sináptica asociada con los trastornos cognitivos presentes en pacientes con EA. Normalmente, las mitocondrias son abundantes en los terminales sinápticos donde la demanda de energía es elevada. También se observó una alteración de la plasticidad de las espinas dendríticas y de las sinapsis, asociada con la ausencia de mitocondrias en las dendritas, generada por la variación de las proteínas DLP-1 o OPA-1. Puede afirmarse que las neuronas de los pacientes con EA presentan una modificación de la dinámica y de la distribución mitocondriales.

Estrés oxidativo y EA

La información disponible sobre la afección de la función mitocondrial y sus consecuencias sobre la vitalidad celular permite indicar que la mitocondria es mediadora de la neurodegeneración observada en caso de EA. Asimismo, el estrés oxidativo favorece el inicio y la progresión de la EA. De hecho, se verificó que los marcadores de estrés oxidativo preceden el hallazgo de marcadores característicos de EA, como los haces neurofibrilares y la agregación del betaA. El estrés oxidativo continuo supera las estrategias antioxidantes de las células y genera la afección de las moléculas vitales como los lípidos y los ácidos nucleicos. En estas condiciones, la célula se torna vulnerable ante el daño producido por otros mecanismos aberrantes y muere. Más aun, el estrés oxidativo sería el precursor directo de la EA y otras enfermedades, ya que se observó que el inicio de la secreción de betaA, molécula con actividad antioxidante, sucede como respuesta al aumento de las ROS. De igual modo, la hiperfosforilación de la proteína tau sería un mecanismo de compensación ante la presencia de concentraciones elevadas de ROS que antagonizaría la apoptosis al estabilizar a las beta cateninas. Es decir, la afección de la dinámica mitocondrial generaría estrés oxidativo crónico que, a su vez, favorecería la patogénesis de la EA. Si bien los marcadores de EA aparecen en un primer momento para contrarrestar el estrés oxidativo, su persistencia resulta en neurodegeneración. Por ejemplo, el betaA secretado se oxida y esto favorece la aparición de uniones cruzadas que lo tornan insoluble y aumentan la probabilidad de agregación. A su vez, los agregados de betaA favorecen el estrés oxidativo y la disfunción mitocondrial. Luego, la mitocondria será responsable de la acumulación de estrés oxidativo.

La mitocondria como mediadora del estrés oxidativo y la neurodegeneración

Con el transcurrir de los años, las mitocondrias comienzan a generar ROS debido a la disfunción de las enzimas involucradas en el ciclo de Krebs y en la cadena de transporte de electrones. La producción de una cantidad elevada de ROS tiene lugar debido a la gran cantidad de reacciones de oxidación y reducción generadas en cada neurona. Además, debe considerarse que el cerebro utiliza el 20% del oxígeno corporal, con lo cual la generación de ROS en este órgano es notoriamente elevada. Esta producción de ROS supera la capacidad antioxidante de la célula y resulta en una sucesión de mutaciones del ADN mitocondrial y en el daño oxidativo antes mencionado. Dado que la integridad de las mitocondrias es mantenida por el equilibrio entre la fisión y la fusión, el daño del ADN mitocondrial y la disfunción general de la organela se acumula durante años. Si bien la mitocondria cuenta con mecanismos protectores, en determinado momento la mutación de proteínas vitales supera un límite y la disfunción mitocondrial se propaga. Las mutaciones del 80% de los genes del ADN mitocondrial se asocian con la alteración de la morfología de la mitocondria. Una vez que las mutaciones afectan la dinámica mitocondrial comienza la cascada neurodegenerativa. El desequilibrio entre la fisión y la fusión resultante de la mutación del ADN mitocondrial también afecta la homeostasis del calcio, cuya acumulación excesiva tiene lugar al aumentar las ROS. La acumulación de daño oxidativo y las mutaciones del ADN mitocondrial resultantes generan fragmentación y elongación mitocondrial excesivas e imposibilidad de controlar el daño por parte de la mitocondria defectuosa. Una vez generado el daño neuronal por parte de ésta, la producción de ROS, la compensación oxidativa y el deterioro mitocondrial se potencian entre sí y, en última instancia, la célula muere. Es decir, con el correr de los años tiene lugar la disfunción mitocondrial que es el mediador principal de la neurodegeneración.

Estrategias terapéuticas potenciales

En estudios recientes se evaluó el papel terapéutico de las estrategias de reparación mitocondrial y de los antioxidantes mitocondriales para prevenir y controlar la cascada neurodegenerativa descrita con anterioridad. En estudios efectuados en animales de experimentación, la terapia antioxidante mitocondrial disminuyó el estrés oxidativo y las alteraciones mitocondriales y mejoró el funcionamiento cognitivo. Entre los hallazgos informados se incluye la disminución de la cantidad de mitocondrias gigantes y de las alteraciones ultraestructurales, y el aumento de la cantidad de mitocondrias normales. Además, la administración de suplementos antioxidantes a ratas jóvenes permitió observar los beneficios del tratamiento precoz. Puede sugerirse que la terapia destinada a revertir la disfunción mitocondrial brindaría beneficios significativos.

Conclusión

La mitocondria es una organela dinámica cuyo funcionamiento debe ser equilibrado para que la célula funcione de manera adecuada. Este equilibrio se ve alterado por agentes oxidantes resultantes del proceso natural de respiración celular. A medida que el individuo envejece, la alteración del equilibrio se torna peligrosa para la vitalidad celular. Los resultados de diferentes ensayos permiten indicar que las terapias antioxidantes pueden beneficiar el funcionamiento mitocondrial y, en última instancia, mejorar el funcionamiento cognitivo. Son necesarios estudios adicionales con el fin de mejorar las expectativas de la población con EA.

Especialidad: Bibliografía - Neurología - Psiquiatría