Asociación entre el Uso de Anticonvulsivos y Riesgo de Suicidio o Muerte Violenta

• AUTOR : Patorno E, Bohn R, Schneeweiss S y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Anticonvulsant Medications and the Risk of Suicide, Attempted Suicide, or Violent Death
• CITA :  JAMA 303(14):1401-1409, Abr 2010
• MICRO : Algunos antiepilépticos (gabapentín, lamotrigina, oxcarbazepina, tiagabina) parecen asociarse con un incremento del riesgo de actos suicidas o de muerte por causa violenta en comparación con el uso de topiramato o carbamazepina.

Introducción

Los antiepilépticos constituyen un grupo heterogéneo de fármacos que se caracterizan por distintas estructuras químicas y mecanismos de acción diferentes. Si bien representan el tratamiento fundamental de la epilepsia, estos fármacos se emplean también en sujetos con enfermedad bipolar, manía, migraña, neuralgia y dolor neuropático. Asimismo, su uso sin indicación formal se encuentra en aumento. Por lo tanto, la seguridad de estos fármacos en pacientes con afecciones psiquiátricas o sin ellas es motivo de debate.

En un metanálisis de 2008 publicado por la FDA se señaló que el uso de antiepilépticos parece asociarse con la duplicación del riesgo de conducta o ideación suicida en comparación con el placebo. Sin embargo, el tamaño de la muestra limitado y la baja proporción de eventos impidieron establecer conclusiones definitivas para cada antiepiléptico en particular. En el presente estudio, los autores evaluaron el riesgo de intento o concreción del suicidio, así como de la combinación de actos suicidas o muerte violenta, en asociación con el uso de distintos fármacos individuales.

Métodos

Se llevó a cabo un análisis de la información acerca de nuevas indicaciones de antiepilépticos obtenidas de la HealthCore Integrated Research Database. Esta base de datos contiene diferentes parámetros obtenidos de manera longitudinal relacionados con las prescripciones y las consultas médicas efectuadas en distintas regiones de Estados Unidos.

Se dispuso de datos de todos los participantes de al menos 15 años que comenzaron a utilizar un antiepiléptico entre julio de 2001 y diciembre de 2006. Se excluyeron los pacientes que empleaban múltiples fármacos o que presentaron intentos de suicido en los 6 meses previos a su inclusión en el ensayo.

Entre los medicamentos considerados en el análisis se mencionan la carbamazepina, la etosuximida, el felbamato, el gabapentín, la lamotrigina, el levetiracetam, la oxcarbazepina, el fenobarbital, la fenitoína, la pregabalina, la primidona, la tiagabina, el topiramato, el valproato y la zonisamida. Dada la amplia difusión de la carbamazepina como primer esquema de tratamiento de la epilepsia, se seleccionó a esta droga como fármaco de referencia para los análisis secundarios.

Se efectuó un seguimiento por 180 días o bien hasta la interrupción o modificación del esquema terapéutico, el surgimiento de un criterio de valoración, la mortalidad por otras causas o la finalización del programa de seguimiento de la base de datos. Se definieron como criterios de valoración a los intentos o concreciones de suicidio y a otros fallecimientos por causa violenta, dado que la mortalidad relacionada con los accidentes o las lesiones integra una proporción de los episodios suicidas.

Se reunieron datos demográficos (edad y sexo), del año calendario y comorbilidades psiquiátricas y neurológicas, así como factores de confusión potenciales y variables vinculadas con la utilización de los servicios de salud. Toda la información se procesó con pruebas estadísticas, con cálculo de la diferencia de las tasas (DT) por cada mil personas al año (MPA) y la tasa relativa (TR) de los eventos. No se realizaron ajustes para comparaciones múltiples a fin de simplificar el análisis exploratorio.

Resultados

De acuerdo con los expertos, se identificaron 297 620 nuevas prescripciones de antiepilépticos. Los más utilizados fueron el gabapentín (48%), el topiramato (19.4%), la lamotrigina (7.5%) y el valproato (6.2%). Se señala que los pacientes que comenzaron un tratamiento con topiramato tenían una mayor probabilidad de ser mujeres, de tener un diagnóstico de cefalea o migraña y de haber utilizado antimigrañosos en los 6 meses previos. Los pacientes que habían iniciado una terapia con otros antiepilépticos presentaban una mayor probabilidad de diagnóstico de epilepsia o convulsiones (levetiracetam y fenitoína), dolor neuropático (carbamazepina, gabapentín, pregabalina), depresión, enfermedad maníaco-depresiva o ansiedad, así como de uso de antipsicóticos y analgésicos.

La media y la mediana global de seguimiento de la utilización de antiepilépticos fueron 91 y 60 días, en el mismo orden. Para el topiramato, estos valores se calcularon en 97 y 60 días, respectivamente, mientras que para la lamotrigina (caracterizada por la mayor duración de la terapia) fueron de 97 y 60 días, en orden sucesivo.

Los investigadores verificaron 827 intentos o concreciones de suicidio y un total de 868 eventos combinados (incluidas las muertes por causa violenta) dentro de los 180 días a partir del inicio de un esquema de tratamiento con un antiepiléptico. En función de un análisis de regresión multivariado, se observó que, en comparación con el topiramato, el gabapentín (hazard ratio [HR] = 1.42), la lamotrigina (HR = 1.84), la oxcarbazepina (HR = 2.07), la tiagabina (HR = 2.41) y el valproato (HR = 1.65) se asociaron con un mayor riesgo de eventos comprendidos en los criterios de valoración. Agregan que se obtuvieron resultados similares en el análisis en el cual se evaluaron todos los eventos relacionados con el suicidio o el fallecimiento por causas violentas. Asimismo, la extensión del período de observación a 360 días no se vinculó con diferencias relevantes en comparación con estos datos.

En un análisis secundario en el cual se aplicaron sistemas de puntuación multidimensionales para el cálculo de la predisposición a los criterios de valoración, se confirmaron los resultados para el uso de gabapentín (DT = 5.59 por cada MPA; RR = 1.99), oxcarbazepina (DT = 10 por cada MPA; RR = 1.49) y tiagabina (DT = 14.06 por cada MPA; RR = 1.98), en comparación con la administración de topiramato. En este modelo de análisis, la terapia con lamotrigina se asoció también con un mayor riesgo de eventos suicidas en relación con la utilización de topiramato.

Mediante la aplicación de un modelo de Kaplan-Meier se describió un mayor riesgo de eventos suicidas dentro de los primeros 30 días del comienzo de un tratamiento con gabapentín (HR = 1.68), lamotrigina (HR = 2.45), oxcarbazepina (HR = 2.79) y tiagabina (HR = 3.57). En relación con las comorbilidades, el gabapentín se vinculó con un mayor riesgo de eventos suicidas o del criterio de valoración combinado, en adultos y adultos jóvenes. Por otra parte, tanto el gabapentín como la oxcarbazepina y la tiagabina se relacionaron con un incremento del riesgo en el subgrupo de individuos con trastornos del humor. Asimismo, cuando se consideró a la carbamazepina como medicamento de referencia para el análisis cualitativo, los expertos confirmaron que el gabapentín, la lamotrigina, la oxcarbazepina y la tiagabina se correlacionaron con un incremento del riesgo de eventos suicidas, en especial entre los individuos con antecedentes de epilepsia o convulsiones tratados con gabapentín (RR = 13.92).

Discusión

Los investigadores manifiestan que, en función de los resultados de este análisis de cohortes, los pacientes que comienzan una terapia con gabapentín, lamotrigina, oxcarbazepina o tiagabina presentan un mayor riesgo de muerte por causa violenta o de intento o concreción de suicidio, en comparación con los individuos que reciben topiramato. Estas observaciones fueron confirmadas por un análisis secundario en el cual se verificó un exceso de casos de intento o concreción de suicidio ante un nuevo tratamiento con gabapentín, oxcarbazepina o tiagabina (5.6, 10.0 y 14.1 casos por cada MPA, en orden respectivo).

Estos resultados coinciden con las conclusiones de un metanálisis de la FDA, en el cual se describió un mayor riesgo de conducta suicida para todos los antiepilépticos en comparación con el placebo, si bien el tamaño de la muestra impedía cuantificar el riesgo específico para los diferentes medicamentos. Los antiepilépticos pueden asociarse con efectos psicotrópicos, entre los que se incluyen cambios en el estado de ánimo y la conducta. De todos modos, no se conocen con certeza los mecanismos de acción relacionados con el mayor riesgo de conductas suicidas. Si bien el gabapentín y la lamotrigina tienen propiedades ansiolíticas y estabilizadoras del ánimo, se han vinculado con alteraciones conductuales, como la agresión y la irritabilidad, en especial en sujetos con trastornos del aprendizaje y disfunción cognitiva. Asimismo, se reconoce que la tiagabina puede inducir nerviosismo y humor depresivo. Se dispone de pocos datos relacionados con los efectos psicotrópicos de la carbamazepina, aunque se ha descrito un estímulo del desempeño psicomotor en comparación con el placebo. A pesar de que estos medicamentos se inician en dosis bajas y se requieren algunas semanas para lograr la dosis habitual, se ha señalado que el mayor riesgo de conductas suicidas comienza dentro de los primeros 14 días. Por lo tanto, se especula que los antiepilépticos pueden promover efectos conductuales antes de alcanzar su eficacia terapéutica máxima.

Conclusiones

Los investigadores aseguran que, de acuerdo con los resultados obtenidos, algunos antiepilépticos (gabapentín, lamotrigina, oxcarbazepina, tiagabina) parecen asociarse con un incremento en el riesgo de actos suicidas o de muerte por causa violenta en comparación con el uso de topiramato o carbamazepina.Conflicto: Los autores se han desempeñado como empleados o consultores de HealthCore Inc, entre otras empresas.

Especialidad: Bibliografía - Neurología