Diferentes Alternativas Experimentales de Inmunización Activa contra la Enfermedad de Alzheimer

• AUTOR : Tabira T
• TITULO ORIGINAL : Immunization Therapy for Alzheimer Disease: A Comprehensive Review of Active Immunization Strategies
• CITA : Tohoku Journal of Experimental Medicine 220(2):95-106, Feb 2010
• MICRO : Algunas de las estrategias de inmunización activa, diseñadas para la enfermedad de Alzheimer, ya demostraron su eficacia y seguridad en animales de experimentación.

 

Introducción

Las personas de 65 años o más representan el 22% de la población total en Japón. El 11% de ellas padecen demencias y el 50% de estas últimas están causadas por la enfermedad de Alzheimer (EA). A pesar de que la calidad de vida ha mejorado levemente con el uso de los inhibidores de la acetilcolinesterasa y de la memantina, un antagonista de los receptores de N_metil-D-aspartato (NMDA), aún no se ha encontrado un método para prevenir o curar esta enfermedad. La EA se caracteriza por la atrofia cerebral difusa, la presencia de placas seniles (PS) y de ovillos neurofibrilares, la muerte neuronal y la inflamación cerebral. Las PS están formadas por agregados de la proteína beta amiloide (BA). Las nuevas estrategias preventivas y terapéuticas están dirigidas a intervenir en la cascada del amiloide. El autor de este trabajo examina una ellas, en particular, la inmunización activa.

El beta amiloide es una molécula clave en el mecanismo fisiopatogénico de la EA

Los depósitos de beta amiloide se componen de agregados de la BA, que se forma a partir de la proteína precursora del amiloide. A pesar de que los monómeros de la BA son inocuos, los agregados formados por estos son tóxicos. Por su parte, los ovillos neurofibrilares están formados por la proteína tau fosforilada y se cree que contribuyen a la degeneración neuronal. Sin embargo, la patología de la proteína tau se produce corriente abajo de la BA. De hecho, la reducción de la BA por medio de la vacunación provoca una disminución de las alteraciones de la proteína tau.

Invención de la terapia de vacunación para la EA

En 1999, Dale Schenk y sus colegas inventaron la terapia de vacunación contra la proteína precursora del beta amiloide, mediante la inmunización activa y pasiva en ratones transgénicos. En sus experimentos, lograron demostrar una reducción de los depósitos de amiloide, así como una mejoría de las funciones cognitivas.

Estudio clínico de la vacunación contra la BA en pacientes con EA

En abril de 2000 se inició un estudio clínico de fase I de vacunación con AN-1792 en pacientes con EA moderada a grave en el Reino Unido. Al año siguiente, comenzó un estudio de fase IIa en pacientes con EA leve a moderada en Europa y en Estados Unidos. Este último fue interrumpido debido a que el 6% de los participantes contrajeron meningoencefalitis subaguda, la cual se caracterizó por un incremento de los linfocitos y de las proteínas totales en el líquido cefalorraquídeo, sin gérmenes, y lesiones difusas y multifocales en la sustancia gris, la sustancia blanca y las meninges. Algunos trabajos sugieren que la meningoencefalitis se debe a una respuesta autoinmunitaria. No obstante, la autopsia de un paciente que recibió 5 inmunizaciones y que murió a causa de una embolia pulmonar, mostró una reducción de las PS y del número de fagocitos que contenían depósitos de beta amiloide. También se constató la desaparición de las neuritas (dendritas y axones) distróficas que contenían proteína tau fosforilada. Sin embargo, aunque en otras autopsias se observaron resultados semejantes, ningún paciente tuvo una mejoría de las funciones cognitivas.

A pesar de que el estudio fue interrumpido, algunos investigadores continuaron con el seguimiento clínico de los pacientes. Tras un año desde la interrupción, Hock y colaboradores observaron que, en el caso de los pacientes que desarrollaron anticuerpos contra las PS, el deterioro de las funciones cognitivas era significativamente más lento. En 2005, Gilman y colaboradores observaron que los participantes que habían desarrollado un título elevado de anticuerpos presentaban un desempeño significativamente mejor, en una batería de pruebas neuropsicológicas diseñada para evaluar la memoria. Sin embargo, no hallaron diferencias en el Mini-mental State Examination ni en la Alzheimer Disease Assessment Scale. Recientemente, Holmes y colaboradores publicaron un trabajo sobre el seguimiento de 6 años en 26 de los participantes (20 de ellos vacunados y 6 de ellos tratados con placebo). No hubo diferencias en la tasa de EA grave ni en el tiempo que tardaron los pacientes en alcanzar este estadio de la enfermedad. Tampoco observaron diferencias en la tasa de supervivencia entre ambos grupos. No obstante, los autores advierten que es necesario ser cuidadoso en la interpretación de estos resultados, dada la escasa cantidad de pacientes que aceptaron participar en el seguimiento. Además, 6 de los 8 casos de EA en los que se practicó la autopsia, mostraron una depuración moderada o intensa de las PS a pesar de que todos ellos evolucionaron hacia la forma grave. Ello indica que las PS no provocan las alteraciones cognitivas y que es posible que el AN-1792 no haya depurado las formas tóxicas de la BA.

Diseño de futuras vacunas contra la BA

A partir de los resultados obtenidos hasta ahora en las investigaciones en seres humanos, puede concluirse que las futuras vacunas no deberán producir encefalitis autoinmune, deberán ser útiles tanto para la prevención como para el tratamiento, dependiendo de si se las administra tempranamente o cuando la enfermedad ya ha comenzado, deberán ser eficaces en los ancianos, cuyo sistema inmunitario está deteriorado, no deberán ser dolorosas y deben tener bajo costo.

Entre las vacunas peptídicas, una alternativa es utilizar una secuencia corta N-terminal de la BA. Así, se elimina la porción C-terminal portadora del epítope para las células T, lo que evita la encefalitis autoinmune. Sin embargo, es necesario complementarla con otros métodos para obtener una buena respuesta inmunitaria. Para ello se puede conjugar la BA1-15 con un epítope bovino para células T e inyectarlo junto con un adyuvante. También se puede utilizar un núcleo de lisina de 4 brazos y conjugar las BA1-15, o adyuvantes que induzcan la actividad de los linfocitos T helpers 2 (Th2), los que favorecen la producción de anticuerpos a la vez que suprimen la encefalitis mediada por los linfocitos T helpers 1 (Th1). Otras alternativas para las vacunas peptídicas incluyen las inoculaciones intraperitoneales de vacunas liposómicas de la BA1-15, la vacunación transcutánea con la BA1-42, junto con la toxina colérica como adyuvante, y la inyección intravenosa de partículas del virus de la leucemia murina que expresan BA1-15. Actualmente, está en fase II de investigación el ACC-001, un péptido N-terminal de la BA, conjugado con la toxina diftérica y el adyuvante QS21.

Entre las vacunas que no incluyen péptidos de la BA se encuentra el copolímero1, utilizado en el tratamiento de la esclerosis múltiple. El copolímero1 es una mezcla de péptidos polimerizados aleatoriamente, que activa células T reguladoras y células T enfalitogénicas. Los ratones transgénicos para la proteína precursora del beta amiloide, inmunizados con el copolímero1, muestran una reducción significativa de las PS, asociada con un incremento de los linfocitos Th2.

Recientemente, la inmunización con ADN de la BA1-42 mostró una buena respuesta contra la BA endógena, sin activación de las células T citotóxicas, en los ratones. Esta estrategia produjo una elevación de los anticuerpos del tipo Th2, con una proporción más elevada de IgG1/IgG2 que en los ratones inmunizados con vacunas peptídicas, y una disminución de la BA. Movsesyan y colaboradores experimentaron en ratones transgénicos para la proteína precursora del amiloide, con una vacuna de ADN que contenía el gen de la citoquina CCL22 y la secuencia de la BA1-11. El uso de CCL22 invirtió la respuesta inmunitaria hacia los Th2, y produjo anticuerpos IgG1 e IgG2b. Las PS se redujeron significativamente y las funciones cognitivas mejoraron, pero las alteraciones de la proteína tau no se modificaron.

Otra alternativa que fue investigada se sirve de la recombinación genética de vegetales, bacterias y bacteriófagos. El grupo de Youm y colaboradores alimentó ratones transgénicos con un extracto de proteínas de una papa recombinada que expresaba la BA1-42, junto con la toxina B del cólera como adyuvante. Los ratones mostraron una elevación de los anticuerpos contra la BA y una reducción de las PS. Sin embargo, no se conoce si los alimentos recombinantes, en lugar de los extractos proteicos obtenidos a partir de ellos, pueden producir estos mismos efectos. Además, dado que los seres humanos cocinamos la papa y que ello puede interferir en la antigenicidad de la BA, se crearon tomates transgénicos. Esta estrategia, investigada en ratones, no produjo un incremento en el título de los anticuerpos, aunque sí favoreció la respuesta inmunitaria tras la inyección con una pequeña cantidad de BA. También los ratones alimentados con Salmonella recombinante no patogénica, y que expresa la BA, mostraron resultados favorables. Finalmente, el grupo de Frenkel y colaboradores creó un bacteriófago recombinante que expresa copias de la BA3-6. Los ratones transgénicos inoculados repetidamente por vía intraperitoneal o por vía nasal mostraron una reducción significativa de las PS y una mejoría en la prueba del laberinto de agua de Morris.

Entre las estrategias que utilizan vectores virales recombinantes se encuentra el virus recombinante adenoasociado que transporta la BA1-43 o la BA1-21, y que fue creado por los autores de este artículo. Se administró el genoma viral por vía oral a ratones transgénicos de 15, 30 o 45 semanas de edad, y se examinaron sus cerebros en la semana 56. Se observó una elevación de los anticuerpos IgG1 e IgG2b contra la BA y una reducción de las PS. En un experimento en monos mayores de 20 años, los investigadores les administraron el genoma viral por vía oral en 2 oportunidades, durante el transcurso de 3 meses y estudiaron los cerebros a los 6 meses desde la primera vacunación. Las PS disminuyeron significativamente, no se detectaron anormalidades significativas en los exámenes de laboratorio y la evaluación de anatomía patológica no mostró cambios en los órganos sistémicos.

Finalmente, existen otras estrategias de vacunación que pueden agruparse bajo la denominación de misceláneas. Aquí se incluye la administración nasal de adyuvantes aislados capaces de activar la microglia y reducir las PS, la ingesta de Juzen-taiho-to, una hierba capaz de aumentar la fagocitosis de la BA, y la memapsina 2, cuya inmunización disminuye las PS y mejora las funciones cognitivas, entre otros.

Conclusión

Los autores concluyen señalando que existen numerosas estrategias para llevar adelante la inmunoterapia en la EA, algunas de las cuales ya han demostrado su seguridad y eficacia en animales de experimentación. No obstante, como lo muestra el estudio realizado con el AN-1792, sólo un estudio clínico en seres humanos ayudará a decidir sobre la eficacia y la seguridad de estas estrategias, excepto que se disponga de buenos modelos en monos.

Especialidad: Bibliografía - Neurología