El Tratamiento de la Hipertensión Pulmonar en los Niños Mejoró Considerablemente en los Ultimos Años

• AUTOR: Tulloh R
• TITULO ORIGINAL: Etiology, Diagnosis, and Pharmacologic Treatment of Pediatric Pulmonary Hypertension
• CITA : Pediatric Drugs 11(2):115-128, 2009
• MICRO: La hipertensión arterial pulmonar sigue siendo una enfermedad grave. Sin embargo, en los últimos años se avanzó considerablemente en la comprensión de la etiopatogenia y en el tratamiento. El sildenafil, los antagonistas del receptor de endotelina y los prostanoides son los fármacos más utilizados en los niños con hipertensión pulmonar.

Introducción

La hipertensión arterial pulmonar (HAP) en los niños incluye un amplio espectro de situaciones clínicas, desde la hipertensión pulmonar persistente del neonato potencialmente fatal hasta la HAP leve en el adulto, atribuible a un defecto del tabique auricular. Desde hace años, el cateterismo cardíaco es el procedimiento diagnóstico estándar para valorar la resistencia vascular pulmonar (RVP) y para determinar la posibilidad de cirugía. La ecocardiografía, por su parte, se utiliza para el rastreo y el monitoreo de la enfermedad. La HAP idiopática (HAPI) en los niños es muy infrecuente; en cambio, la HAP asociada (HAPA, secundaria a otras patologías) es mucho más común. Las causas más frecuentes de HAPA incluyen la enfermedad pulmonar crónica y la derivación importante de izquierda a derecha (DID) por un defecto en el tabique ventricular o auriculoventricular (AV).

Definición y clasificación

La HAP se define en presencia de una presión media en la arteria pulmonar (pPA) de más de 25 mm Hg en reposo o superior a los 30 mm Hg durante el ejercicio. Cuando se utiliza la ecocardiografía con finalidad diagnóstica, el parámetro de más valor es la velocidad Doppler de regurgitación de la válvula tricúspide de más de 2.5 m/s.

Factores de riesgo de aparición de HAP

Antenatales

El óxido nítrico es un fuerte vasodilatador de la vasculatura pulmonar del feto; por lo tanto, es posible que la HAP antenatal obedezca a una respuesta anormal del endotelio o de las células de músculo liso. La ingesta materna de antiinflamatorios durante la gestación incrementa el riesgo de HAP. Asimismo, las infecciones maternas, la terapia con corticoides, el tabaquismo y la asfixia perinatal son factores que contribuyen a la aparición de HAP. Sin embargo, no se sabe si los hallazgos antenatales o el antecedente de muerte súbita, de derrame pericárdico o de hidrops fetalis obedecen a HAPI o si la HAP es secundaria. Por último, la ingesta durante el embarazo de bloqueantes de la recaptación de serotonina puede inducir HAP grave en los recién nacidos.

Cardiopatía congénita

El tamaño de la derivación y la presión del flujo son factores esenciales para la aparición de HAP ya que se asocian con daño del endotelio y de las células de músculo liso del lecho vascular pulmonar. El tipo de defecto cardiológico y la saturación de oxígeno también son elementos que participan en la HAP. Los enfermos con patologías cardíacas complejas -defectos del tabique AV o transposición de los grandes vasos con defectos del tabique ventricular- presentan HAP más grave en los primeros años de vida.

Hipertensión pulmonar venosa

La gravedad de la hipertensión pulmonar venosa varía considerablemente. En los niños de más edad, la estenosis de la válvula mitral puede asociarse con HAP grave; el trastorno revierte después de la cirugía. Lo mismo ocurre en la miocardiopatía dilatada. En cambio, la obstrucción de la vena pulmonar puede ocasionar hipertensión pulmonar grave a cualquier edad, desde el período neonatal. Esta situación es difícil de tratar ya que se asocia con una alta incidencia de crisis hipertensivas en el posoperatorio inmediato.

Hipertensión pulmonar posoperatoria

En algunos pacientes, la evolución posquirúrgica es favorable a pesar de que la ecocardiografía revela HAP; la complicación puede ser grave, aparecer tiempo después de la intervención y no responder al tratamiento médico. Por lo general, estos pacientes fallecen prematuramente.

Genética y cambios histopatológicos

Los cambios histopatológicos son semejantes en los pacientes con HAPI o con HAPA. Se observa proliferación y extensión de la capa muscular en las arterias periféricas, no musculares, un fenómeno que obedece a la diferenciación de los precursores celulares en células maduras de músculo liso. Sin embargo, el origen estas células todavía no se conoce con precisión. Luego, hay hipertrofia de la capa media, pérdida de la densidad arterial y necrosis fibrinoide, entre otras modificaciones. El aumento de la presión o del flujo induce cambios en las células endoteliales; los trastornos del flujo se asocian con la producción de elastasas y de mitógenos activos, por ejemplo, factor de crecimiento fibroblástico y factor transformante de crecimiento beta (TGF-b). El incremento de la tenascina y de la fibronectina se acompaña de hipertrofia de la capa media de la pared arterial.

Se estima que aproximadamente el 8% de los pacientes con HAPI tiene antecedentes familiares. Se han identificado diversas mutaciones genéticas: en el locus 2q33 3-cM (del receptor de la proteína morfogenética ósea [BMPR-2]) y en el gen ACVRL1 que codifica el receptor de Alk-1 en los enfermos con telangiectasia hemorrágica hereditaria. Ambas alteraciones se relacionan con trastornos en la vía de señalización del TGF-b, mediante el sistema Smad. Las anormalidades de dichos receptores ocasionan defectos en los procesos que participan en la apoptosis y la migración celulares.

Clínica

Algunos neonatos con HAP tienen antecedentes familiares: parientes con HAP o con muerte súbita de origen desconocido. Algunos tienen hermanos con hipoplasia pulmonar.

La disnea con el ejercicio es la manifestación clínica más común. Los pacientes también pueden referir síncope inducido por el ejercicio o dolor torácico durante la actividad física. Aunque es común que se diagnostique asma, habitualmente no hay sibilancias con el ejercicio. Otras manifestaciones clínicas incluyen la cianosis y la hemoptisis y los signos de insuficiencia cardíaca derecha -edemas de tobillos y hepatomegalia.

Diagnóstico

El estudio serológico es útil para descartar enfermedades del tejido conectivo. La radiografía de tórax puede demostrar algunas anormalidades en los vasos periféricos, edema pulmonar o derrame; sin embargo, añade el experto, estos signos son difíciles de identificar.

El electrocardiograma (ECG) que revela hipertrofia del ventrículo derecho representa una herramienta sensible y útil. De hecho, se recomienda que en los niños con asma grave de reciente diagnóstico se realice un ECG para descartar HAPI. La ecocardiografía permite excluir las situaciones que originan HAPA -defectos del tabique, miocardiopatía, estenosis de la vena pulmonar. El estudio también permite la valoración de la velocidad de la regurgitación de la válvula tricúspide y la presión sistólica del ventrículo derecho. La fórmula de Bernoulli se utiliza para calcular la presión sistólica en la arteria pulmonar. La regurgitación pulmonar se aplica para determinar la presencia de HAP diastólica. No obstante, el estudio tiene limitaciones considerables.

La prueba de caminata en 6 minutos y la saturación de oxígeno son útiles en los niños con HAP; la primera es aplicable a los pacientes de más de 4 años. Es poco reproducible en los enfermos con síndrome de Down.

El cateterismo cardíaco sigue siendo la herramienta diagnóstica estándar en la HAP ya que permite determinar la pPA y la reversibilidad de la RVP bajo determinadas situaciones. Esta valoración es particularmente útil en los enfermos con DID para decidir el mejor abordaje terapéutico.

El consumo de oxígeno se puede conocer con un analizador paramagnético o con espectrometría de masa. La respuesta a los vasodilatadores pulmonares ayuda a decidir la cirugía y a determinar el pronóstico. Sin embargo, añade el experto, este parámetro no es útil en todos los casos.

La angiografía puede ser peligrosa en los niños con HAP; aún así siempre debe intentarse durante la cateterización. La ecocardiografía transesofágica y la tomografía computarizada pueden ser de ayuda en algunos enfermos. La angiografía por tomografía computarizada o resonancia magnética nuclear son nuevos estudios muy útiles para el diagnóstico de la HAP ya que predicen con precisión la respuesta a la cirugía o al tratamiento. Ciertos factores que intervienen en el control de la RVP -péptido natriurético auricular y tromboxanos- representan nuevos blancos terapéuticos.

Prevención y tratamiento de la HAP

La cirugía precoz es importante para evitar la aparición de enfermedad vascular pulmonar. Por su parte, ahora se sabe que la disfunción de la vía respiratoria alta puede inducir retención de dióxido de carbono e hipoxia que agravan la vasoconstricción pulmonar. Afortunadamente, la frecuencia de HAP después de la cirugía es mucho más baja que hace 20 años.

Tratamiento de la enfermedad aguda

El óxido nítrico por vía inhalatoria y el epoprostenol por vía intravenosa representan las modalidades preferidas de terapia en esta situación. La ventilación adecuada, la fisioterapia y los antibióticos son muy importantes. La sedación con fentanilo y la clonidina pueden evitar las crisis hipertensivas. Los inotrópicos no deben ocasionar vasoconstricción, tal como ocurre con la dopamina.

El óxido nítrico es la opción óptima de tratamiento en los pacientes que presentan HAP después de la cirugía. Los inhibidores de la Rho quinasa, los prostanoides y la oxigenación extracorpórea son otras alternativas de tratamiento.

Tratamiento de la enfermedad crónica

Los antagonistas de los canales de calcio -nifedipina- se utilizan desde hace tiempo en los enfermos con HAP. Habitualmente se considera que la respuesta es favorable cuando la RVP cae un 20%. Se estima que alrededor de un 5% a un 10% de los niños y de los adultos con HAP responden favorablemente a estos fármacos, especialmente amlodipina, y que no requieren ninguna otra terapia. Sin embargo, algunos pacientes pueden dejar de responder al tratamiento y otros presentan elevación constante de la RVP a pesar de éste.

El sildenafil actúa sobre la vía del óxido nítrico; es un inhibidor de la fosfodiesterasa 5 de manera tal que evita la degradación del GMP cíclico. El fármaco aumenta los efectos del óxido nítrico exógeno. Sin embargo, existe preocupación por los posibles efectos adversos del sildenafil a largo plazo -pérdida de la memoria y trastornos visuales.

En los pacientes con hipertensión pulmonar y con cardiopatías congénitas hay un aumento de la concentración plasmática de endotelina 1. El bosentano es un antagonista de los dos receptores de la endotelina (ETa y ETb), posiblemente útil para el tratamiento de la HAP en los niños. El sitaxentán es un antagonista selectivo de los receptores ETa.

El epoprostenol actúa directamente sobre las células de músculo liso; ocasiona reducción de la RVP mediante el aumento del AMP cíclico. Ejerce efectos aditivos con el óxido nítrico. Al igual que el sildenafil, puede ser útil para interrumpir el tratamiento con el óxido nítrico. Actualmente se dispone de muchos análogos de la prostaciclina, útiles para los niños y adultos con HAPI; sin embargo, señala el experto, en el Reino Unido el agente más utilizado es el epoprostenol por vía intravenosa (con un catéter venoso central fijo). El treprostinil por vía subcutánea es otra opción: se asocia con una vida media más prolongada y con mayor estabilidad a temperatura ambiente, propiedades que facilitan significativamente el tratamiento. No obstante, los niños suelen no tolerar las inyecciones porque son muy dolorosas.

En los enfermos que no responden a la terapia con un único agente, la combinación con un antagonista de los receptores de endotelina y con un inhibidor de la fosfodiesterasa puede ser útil. La warfarina es eficaz para evitar el tromboembolismo pulmonar. La anticoagulación está particularmente indicada en los enfermos con HAPI, con policitemia grave o con mayor riesgo de tromboembolismo, por ejemplo por tener un catéter venoso fijo central. Los corticoides podrían ser de ayuda en algunos pacientes.

El trasplante de pulmón es un último recurso terapéutico pero se asocia con riesgos y complicaciones.

Recomendaciones para el tratamiento de la HAP crónica

En 2008, la British Cardiac Society actualizó las pautas del tratamiento de la HAP en los adultos y niños. Las normativas hacen hincapié en la necesidad de que estos enfermos sean asistidos en centros especializados. La opción de elección depende de la respuesta a los vasodilatadores. Todos los pacientes deben ser anticoagulados; el oxígeno nocturno domiciliario puede ser de ayuda en algunos casos.

Conclusiones

La HAP sigue siendo una enfermedad grave. Sin embargo, en los últimos años se avanzó considerablemente en la comprensión de la etiopatogenia y en el tratamiento. Los inhibidores de la tirosina quinasa (imatinib) y de la rho quinasa y la terapia génica son opciones prometedoras, concluye el especialista.

Especialidad: Bibliografía - Pediatría