Analizan la Probable Relación entre los Corticoides Administrados por Vía Inhalatoria y el Riesgo de Fracturas

• AUTOR : Etminan M, Sadatsafavi M, FitzGerald J y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Inhaled Corticosteroids and the Risk of Fractures in Older Adults: A Systematic Review and Meta-Analysis
• CITA : Drug Safety 31(5):409-414, 2008
• MICRO : El tratamiento de elección de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica son actualmente los corticoides administrados por vía inhalatoria en combinación con agonistas beta-2. Dado el uso masivo de este tratamiento, surgió la preocupación de su asociación con un incremento en el riesgo de fracturas en el caso de los adultos mayores. Esto no fue corroborado en el metanálisis presentado por los autores.

 

Introducción

Los corticoides administrados por vía inhalatoria (CI) son el tratamiento de elección para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Esta es una de las primeras causas de morbimortalidad en los países tanto desarrollados como en vías de desarrollo. Se sabe que los CI disminuyen la densidad mineral ósea en los adultos jóvenes, aunque no se ha podido establecer el riesgo de fracturas en adultos mayores asociado con este tratamiento. Los estudios realizados en este sentido han tenido resultados contradictorios, en general por incluir poblaciones pequeñas y usar metodologías diferentes para la evaluación. Dado el beneficio potencial de los CI en combinación con agonistas beta-2 en el tratamiento de la EPOC, el riesgo de fracturas vinculado con éste es un tema importante de salud pública.

Los autores decidieron investigar el riesgo de fracturas asociado con los CI en los adultos mayores y cuantificarlo de acuerdo con los tipos de fracturas, así como evaluar una posible relación con la dosis de CI.

Métodos

Los autores revisaron sistemáticamente las bases de datos MEDLINE (1966-agosto 2007), EMBASE (1980-agosto 2007) y Cochrane (número 2, 2007) con la siguiente estrategia de búsqueda: «glucocorticoides» o «esteroides» o «corticoesteroides» (título en MeSH) o «glucocorticoides inhalados» (subtítulo); y «fracturas» o «fracturas de cadera» o «fracturas femorales» (palabras clave); y «casos y controles» o » casos de referencia» (palabras clave) o «estudio controlado aleatorizado» (tema de título). Para asegurarse de rescatar todos los artículos, realizaron una segunda búsqueda que incluyó las palabras «glucocorticoides inhalados» y «fracturas» de manera no estructurada. Utilizaron una estrategia similar para realizar la búsqueda en la base de datos LILACS (Latin American and Caribbean Health Sciences Literature) y revisaron resúmenes coincidentes usando la base de datos ISI Proceedings entre 1999 y 2007. También revisaron las referencias de los artículos citados y de las actualizaciones recientes de CI y fracturas. No incluyeron artículos no publicados y tuvieron en cuenta cualquier artículo relevante más allá del idioma en que se hubiera publicado. Todas las búsquedas fueron realizadas por un epidemiólogo y un médico general y combinaron los resultados. Usaron los criterios de MOOSE para los estudios observacionales y los de QUORUM para aquellos controlados y aleatorizados.

Incluyeron los trabajos que cumplieran los siguientes criterios: que describieran explícitamente la exposición a CI en adultos mayores de 40 años; que definieran explícitamente los resultados, principalmente fracturas; que informaran riesgos relativos (RR) u odds ratios, o los datos suficientes para calcularlos; y el control de las variables de confusión mediante el ajuste estadístico o el apareamiento en el diseño del estudio. Incluyeron estudios clínicos, de casos y controles y de cohorte, y excluyeron los ensayos transversales dado que no permitían deducir el efecto temporal de la exposición y del resultado. Separaron los artículos que evaluaban el riesgo de fracturas con el uso de CI en pacientes con EPOC y los que evaluaban el riesgo de fracturas con CI en la población general. Por último, analizaron la relación dosis-respuesta al agrupar los RR de las dosis más altas y las más bajas a lo largo de los estudios. Todos fueron revisados por dos de los autores y los desacuerdos se resolvieron por consenso. Si había dos o más trabajos realizados sobre la misma población, elegían el de fecha de publicación más reciente.

Resultados

Se recolectaron 62 estudios, de los cuales 15 cumplían con los criterios de inclusión: 7 de casos y controles, 4 de cohorte y 4 controlados y aleatorizados. De 3 realizados sobre la base de datos de investigación de la práctica general de Gran Bretaña, eligieron el de publicación más reciente. Con esto se incluyeron 13 estudios en el análisis final.

El RR para cualquier tipo de fractura en todos los estudios fue de 1.02 (95% intervalo de confianza [IC] 0.96-1.08). Cuando estratificaron los resultados en el ámbito de la población general frente a la de los pacientes con EPOC, el RR fue de 1.01 (95% IC 0.99-1.04) y 1.05 (95% IC 0.93-1.20), respectivamente. Al estratificar los resultados por dosis, los autores encontraron un leve aumento en el riesgo de fracturas entre los usuarios de dosis altas de CI (RR 1.30, 95% IC 1.07-1.58).

El RR conjunto para fracturas de cadera fue de 0.91 (95% IC 0.87-0.96). Al restringir el análisis al ámbito de la comunidad, el RR fue de 0.996 (95% IC 0.86-1.07), mientras que el RR en el grupo con EPOC fue de 0.89 (95% IC 0.84-0.95). Los autores no encontraron un aumento significativo del riesgo de fracturas de cadera entre los usuarios de dosis altas de CI (RR 1.32, 95% IC 0.90-1.92).

Los autores encontraron heterogeneidad en el análisis del grupo «cualquier tipo de fractura», reconociendo como fuente de ésta 3 estudios en particular.

No detectaron sesgos de publicación.

Discusión

Los expertos señalan que éste es el primer trabajo de revisión, tanto de estudios de observación como de aquellos controlados y aleatorizados, que buscó específicamente cuantificar el riesgo de fracturas asociado con el uso de CI.

Afirman que su metanálisis no respalda una relación positiva entre el uso de CI y el riesgo de fracturas, aunque informan un leve aumento en el riesgo de cualquier tipo de fractura con el uso de dosis altas de CI. La importancia clínica de este hallazgo se desconoce. El descenso en la tasa de fracturas en este análisis es seguramente espurio y en relación con el hecho de que los pacientes con EPOC moderada a grave tienen limitaciones en su movilidad por lo que su exposición a fracturas sería menor.

Refieren haber encontrado muchas variaciones entre los estudios seleccionados, quizás debido a diferencias en la metodología y el diseño. En particular identificaron tres trabajos como fuente de estas variaciones.

El primero fue un estudio de cohorte que utilizó información del Medical Research Council, un estudio inglés basado en el tratamiento de la población añosa. Como en éste se contemplaban otros factores de riesgo como el alcoholismo, tabaquismo y fracturas previas, estos podrían haber determinado el hallazgo de un leve aumento en el riesgo de fracturas. Se trataba de una población de mayor edad y que sólo incluía pacientes con EPOC y asma.

El segundo fue un estudio controlado y aleatorizado sobre pacientes fumadores con EPOC moderada y el tratamiento evaluado fue 400 µg de budesonida. El seguimiento fue de 3 años. Esta población seguramente tendría un perfil de riesgo diferente en comparación con otras investigaciones que incluyeron pacientes con EPOC de mayor gravedad.

El tercero fue un estudio de casos y controles que evaluó el efecto de CI y corticoides orales sobre el riesgo de fracturas, cuyos autores hicieron las correcciones para gravedad de la enfermedad respiratoria, comorbilidades y drogas indicadas (incluso antipsicóticos y anticonvulsivos), lo que puede haber llevado a un aumento estadísticamente no significativo del riesgo de fracturas de cadera.

Las limitaciones reconocidas por los autores se refieren a que la mayoría de los trabajos incluidos son de observación (principalmente de casos y controles y de cohorte); a diferencia de los estudios controlados y aleatorizados, los principales sesgos en los de observación son de recolección junto con los factores de confusión. Consideran poco probable que el primero haya afectado los resultados finales, dado que los datos de exposición fueron obtenidos por medio de datos informatizados de farmacias más que de formularios o encuestas a los pacientes. Sí consideran posible la influencia del sesgo de factores de confusión; por ejemplo, el tabaquismo no fue un dato controlado en la mayoría de los estudios y se ha demostrado que los pacientes que fuman obtienen menor respuesta terapéutica de los CI que aquellos que no lo hacen. Al no tomarse en cuenta este hecho, se podría haber subestimado el efecto de los CI. Por último, el leve aumento del riesgo de fracturas en los usuarios de dosis altas de CI también podría estar relacionado con la gravedad de la enfermedad y no con el efecto de los CI.

Conclusión

Los autores concluyen señalando que su estudio no demuestra una relación significativa entre el uso de CI y el aumento del riesgo de fracturas en adultos mayores. Si bien se observó un leve aumento del riesgo de fracturas en quienes usaban dosis altas de CI, éste no parece ser clínicamente significativo. La asociación entre los CI y el riesgo de fracturas requerirá de más estudios en el futuro.

Especialidad: Bibliografía - Neumonología - Traumatología