Los Efectos Beneficiosos de las Estatinas Podrían Extenderse a la Disfunción Diastólica

• AUTOR: Biria M, Vacek J
• TITULO ORIGINAL: Do Statins Have a Role in the Management of Diastolic Dysfunction?
• CITA: American Journal of Cardiovascular Drugs 8(5):297-303, 2008
• MICRO: Los efectos beneficiosos de las estatinas exceden el efecto hipolipemiante y por sus efectos pleiotrópicos podrían ser de utilidad en pacientes con disfunción diastólica.

Introducción

Las estatinas han demostrado su eficacia para la prevención cardiovascular primaria y secundaria, y se ha postulado que también podrían tener efectos beneficiosos en pacientes con cáncer de mama o de pulmón, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, hipertensión pulmonar, sepsis y artritis reumatoidea. Además, las estatinas tienen efectos pleiotrópicos cardiovasculares, como el aumento de la angiogénesis y la densidad capilar miocárdica, la mejoría de la función endotelial vascular, la reducción de los marcadores inflamatorios como la proteína C reactiva, la prevención de la trombosis, la estabilización de las placas ateroscleróticas, la reducción de las especies reactivas de oxígeno, la reducción de la hipertrofia miocárdica en los hipertensos o la modulación del remodelado cardíaco.

De manera creciente se reconoce la importancia de la disfunción diastólica del ventrículo izquierdo (DDVI), ya que esta entidad clínica puede llevar a la aparición de insuficiencia cardíaca (IC). Se considera que la DDVI está determinada por la disminución de la distensibilidad del ventrículo izquierdo, lo que afecta la capacidad de relajación del miocardio, impide el correcto llenado de las cámaras cardíacas y promueve el aumento de la presión venosa pulmonar. La prevalencia de la DDVI se desconoce, aunque se ha informado que casi la mitad de los pacientes con IC la presentan. Hasta la fecha, el tratamiento de esta entidad se ha fundamentado en los conocimientos teóricos, en el tratamiento de los pacientes con disfunción sistólica y en los escasos indicios provenientes de unos pocos estudios clínicos realizados en pacientes con DDVI e IC. Aún no hay datos que surjan de estudios prospectivos en pacientes con DDVI pero sin IC.

En este trabajo se describen los beneficios potenciales de las estatinas en pacientes asintomáticos con DDVI sobre la base de la fisiopatología de esta condición y el efecto farmacológico de este grupo de drogas.

Efectos farmacológicos de las estatinas

Las estatinas inhiben la síntesis de colesterol al inhibir la HMG-CoA reductasa. Actualmente, se cuenta con 6 drogas de esa clase (lovastatina, pravastatina, simvastatina, fluvastatina, atorvastatina y rosuvastatina), con diferentes propiedades farmacológicas pero efectos cardiovasculares similares que se suman a sus efectos pleiotrópicos. El principal mecanismo responsable de esos efectos es la inhibición de la vía del ácido L-mevalónico, que a su vez bloquea la síntesis de Rho y Ras, dos proteínas ligadoras de GTP; así se altera la transmisión de señales desde el medio extracelular hacia la célula. Por medio de la misma vía se producirían los efectos inmunosupresores de las estatinas y la alteración de la señalización que involucra a los receptores activados por los proliferadotes de peroxisomas (PPAR), con los consecuentes efectos antiinflamatorios, de mejoría de la función endotelial y de menor formación de placas ateroscleróticas.

El efecto antiinflamatorio podría deberse a la alteración de las proteínas ligadoras de GTP o a la modulación de los PPAR y del factor nuclear kappaB (FNKB), o a la alteración de la vía de CD40/CD40L.

La acción de las estatinas sobre el endotelio incluye el aumento de la expresión de la sintasa de óxido nítrico y el aumento de la síntesis de dicho compuesto, que tiene efectos vasodilatadores y sobre la apoptosis.

Disfunción diastólica

La DDVI involucra la alteración de la relajación cardíaca diastólica, con deficiente llenado ventricular. Generalmente se la cuantifica mediante la relación entre el flujo pico al inicio de la diástole (E) y el flujo pico al momento de la contracción auricular (A), es decir E/A, determinados por ecocardiograma. Así, se reconocen tres grupos de pacientes: aquellos con relajación prolongada (E/A < 1.0), aquellos con patrón pseudonormal (E/A > 1.0 y alguna otra evidencia de alteraciones de la relajación) y un tercer grupo con patrón restrictivo (E/A > 2.0).

La DDVI puede tener uno o varios orígenes, algunos extracardíacos, como el taponamiento cardíaco o la pericarditis constrictiva, y otros miocárdicos, como las alteraciones iónicas o moleculares que pueden interferir con la relajación normal de los miocitos, modificar su forma, aumentar la masa cardíaca o determinar la aparición de fibrosis miocárdica.

Las alteraciones en la homeostasis del calcio, en la disponibilidad de ATP o en la afinidad de la troponina C por el calcio pueden alterar la relajación de los miocitos durante la diástole. De hecho, en pacientes con DDVI se observa una reducción de la actividad del ATP del retículo sarcoplásmico (SERCA), responsable del secuestro de calcio al final de la diástole. A su vez, en modelos con animales se ha observado que la alcalosis intracelular inducida por la endotelina reduce la respuesta de los miofilamentos al calcio y retarda la relajación diastólica. También se ha demostrado una alteración de la disponibilidad de ATP en casos de isquemia e hipoxemia, lo que provoca disfunción diastólica. Por otro lado, se ha observado en algunos estudios que las estatinas modifican la expresión de genes y proteínas del SERCA y reducen la actividad de la endotelina en el miocardio.

Los cambios en el citoesqueleto y la matriz extracelular también pueden alterar la función diastólica y, aunque no se demostró aún ningún efecto de las estatinas sobre esas estructuras, algunos estudios dan cuenta de sus efectos sobre el músculo liso vascular y estos podrían ser igualmente importantes para los miocitos.

Posibles efectos de las estatinas sobre la disfunción diastólica en distintos contextos

Enfermedad coronaria

Las estatinas aumentan el óxido nítrico y alteran el remodelado cardíaco, por lo que podrían ser útiles para el tratamiento de la DDVI de origen isquémico. Sin embargo, el efecto sobre el flujo sanguíneo es discutido. Algunos investigadores informaron que las estatinas aumentan el flujo periférico, mientras que otros no pudieron demostrar lo mismo en las arterias coronarias. De todas formas, al disminuir la rigidez arterial, las estatinas disminuyen la frecuencia de aparición de aterosclerosis microvascular y la isquemia en pacientes con enfermedad coronaria.

Diabetes mellitus

La diabetes provoca alteraciones hemodinámicas, aparición de fibrosis, cambios en la matriz extracelular y un riesgo aumentado de aterosclerosis, además de alterar varias enzimas intracelulares y el ATP. En gran parte de esos efectos inicialmente se producen cambios en el óxido nítrico y la integrilina así como estrés oxidativo; frente a estos eventos, las estatinas pueden resultar protectoras. Además de su efecto hipolipemiante y de su potencial para evitar la disfunción diastólica, las estatinas podrían revertir la neuropatía diabética, atenuar la retinopatía y evitar la nefropatía.

Hipertensión

Según otras investigaciones, las estatinas ayudan a controlar la presión arterial sin importar el perfil lipídico del paciente, probablemente en relación con la disminución de la rigidez arterial (un factor de riesgo de DDVI) y la inhibición de la progresión de las placas ateroscleróticas. A su vez, la hipertensión es la causa más común de hipertrofia cardíaca, que podría ser reducida mediante la alteración de los niveles sarcoplásmicos de calcio.

Miocardiopatías

Se ha demostrado en animales que las estatinas podrían frenar la progresión de la hipertrofia cardíaca y que podrían resultar beneficiosas en casos de amiloidosis, enfermedad de Alzheimer o hemocromatosis, pero su utilidad para pacientes que presentan estas condiciones no ha sido constatada.

Ancianos

La edad avanzada es un factor de riesgo de DDVI, aparentemente vinculado con la isquemia de la microcirculación, el envejecimiento de los miocitos, la alteración de las enzimas intracelulares y la fibrosis miocárdica senil. En los ancianos, las estatinas mejoran la función endotelial y reducen la incidencia de eventos coronarios.

Conclusiones y perspectivas futuras

Las repercusiones clínicas de la DDVI en pacientes con adecuada función sistólica sin IC todavía no se han definido. Los autores indican que será necesario analizar los riesgos y los beneficios así como el costo de tratar a los pacientes asintomáticos con estatinas, sin dejar de tener presentes los posibles efectos adversos musculares y hepáticos, entre otros. Por otro lado, las estatinas disminuyen los niveles de algunas citoquinas inflamatorias cuyo aumento en la IC se ha asociado con una mayor lesión miocárdica en modelos experimentales con animales. No obstante, los autores señalan que no se encontró beneficio en seres humanos al reducir los niveles de esas citoquinas.

Además, el papel de las estatinas debe evaluarse en forma aislada y en combinación con otros tratamientos como betabloqueantes o bloqueantes cálcicos, ya que podrían producir un beneficio adicional en los pacientes asintomáticos con disfunción diastólica.

Dado que algunos estudios sugieren que la respuesta a las estatinas tiene un componente genético, podría ser importante la identificación de los mejores candidatos para el tratamiento.

Por último, los autores subrayan que podría ser útil el tratamiento de la DDVI sintomática con estatinas, especialmente en pacientes con otras indicaciones para la terapia.

Especialidad: Bibliografía