Se Analiza el Valor Clínico de la Rosuvastatina Más Allá de su Papel Clásico como Reductor del LDLc

• AUTOR: Rizzo M, Berneis K, Kapur N y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: Quantitative and Qualitative Effects of Rosuvastatin on LDL-Cholesterol: What is the Clinical Significance?
• CITA: International Journal of Clinical Practice 63(3):478-485, Mar 2009
• MICRO: De acuerdo con los datos experimentales publicados, la rosuvastatina es efectiva en la reducción del riesgo cardiovascular aun en sujetos que actualmente no serían considerados candidatos al tratamiento farmacológico.

Introducción

En la actualidad, la disminución de los niveles del colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc) se considera uno de los pilares en la reducción del riesgo cardiovascular, y en este sentido, las estatinas han adquirido un papel destacado al haberse comprobado que constituyen el grupo farmacológico más efectivo para tal propósito. Sin embargo, en los últimos años varias publicaciones han sugerido que no sólo la cantidad de LDLc influye sobre el riesgo cardiovascular, sino también su «calidad». De hecho, existen distintas subclases de LDL, las que difieren en tamaño, densidad, composición fisicoquímica, comportamiento metabólico y capacidad aterogénica. Así por ejemplo, el predominio de partículas de LDL pequeñas y densas se asoció con un riesgo 3 a 7 veces mayor de enfermedad coronaria.

Sobre la base de algunos resultados previos, los autores señalan que la rosuvastatina, el último fármaco del grupo lanzado al mercado, aparenta no sólo reducir los niveles de LDLc en mayor medida que las otras estatinas, sino que además podría afectar la cantidad de LDL pequeñas y densas, que tal vez sean las más aterogénicas.

A fin de ampliar la información al respecto, se realizó una revisión sistemática en las bases de datos Medline y Scopus para recabar datos acerca de los efectos de la rosuvastatina en la cantidad y la calidad de LDL, con énfasis en los resultados cardiovasculares, más que en los niveles de LDLc.

Capacidad aterogénica de las LDL pequeñas y densas

Se postulan varias causas para explicar la mayor capacidad aterogénica de las LDL pequeñas y densas. Entre ellas, se han propuesto su mayor captación y transporte transendotelial arterial, su mayor unión a proteoglucanos, su mayor tendencia a la oxidación, a la vez que la recaptación mediada por receptores y las concentraciones de antioxidantes podrían ser menores.

En virtud de todas estas características, el National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (NCEP III) consideró al predominio de LDL pequeñas y densas como un nuevo factor de riesgo cardiovascular. Se ha sugerido en más de 50 estudios que la clase de LDL está asociada con el riesgo cardiovascular e influye directamente en él, si bien no puede descartarse completamente que no sea parte de un cuadro fisiopatológico más complejo, que involucra otros trastornos (como triglicéridos [TG] elevados, colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad [HDLc] disminuido, obesidad, insulinorresistencia, diabetes, síndrome metabólico).

Según los autores, la trigliceridemia probablemente sea el principal determinante de la distribución de subclases de LDL. La formación de partículas de LDL pequeñas y densas se observa principalmente en estados de hipertrigliceridemia, con un aumento del intercambio de TG por ésteres de colesterilo desde las lipoproteínas ricas en TG hacia las partículas de LDL y HDL mediante la colesteril-ester transferasa. Esto lleva a la generación de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), ricas en ésteres de colesterilo, y de partículas de LDL más pequeñas, ricas en TG, que a su vez son un sustrato adecuado de la lipasa hepática (reguladora de las concentraciones de LDL plasmáticas totales). En consecuencia, el valor predictor de las LDL pequeñas y densas como factor de riesgo cardiovascular se ve reducido si se consideran los niveles de TG.

Efectos cuantitativos de la rosuvastatina en el LDLc

La eficacia clínica de la rosuvastatina ha sido evaluada en más de 20 000 pacientes que presentaban diferentes cuadros o factores de riesgo, como insuficiencia renal (53%), hipertensión (52%), enfermedad cardiovascular (36%), diabetes mellitus (17%) y edad > 65 años (31%).

El programa global de investigación GALAXY analiza el efecto de la rosuvastatina en la reducción del riesgo cardiovascular, particularmente en los perfiles lipídicos aterogénicos, los cambios en el volumen de los ateromas y la morbilidad y mortalidad cardiovascular. El gran tamaño y la diversidad de las subpoblaciones estudiadas son características destacadas de este programa. Los grupos específicos comprenden diabéticos tipo 2, pacientes en hemodiálisis, suejtos con insuficiencia cardíaca y determinados grupos étnicos (afroamericanos, hispanos y del sudeste asiático).

El STELLAR, un estudio multicéntrico aleatorizado y abierto de grupos paralelos que incluyó 2 400 pacientes con hipercolesterolemia, comparó la eficacia de la rosuvastatina administrada durante 6 semanas respecto de otras estatinas. La rosuvastatina en dosis de 10 a 40 mg redujo el LDLc un 46% a 55% (n = 473), contra un 37% a 51% de disminución logrado con la atorvastatina (10 a 80 mg; n = 641), 28% a 46% con la simvastatina (10 a 80 mg; n = 648) y 20% a 30% con la pravastatina (10 a 40 mg; n = 485). La rosuvastatina también redujo los niveles de colesterol total y de TG en mayor medida que las otras estatinas, mientras que elevó los niveles de HDLc en un 8% a 10% en promedio, comparado con el 2% a 7% observado en los otros grupos.

El estudio JUPITER comparó la rosuvastatina (20 mg/día) contra placebo en la reducción de eventos cardiovasculares graves en pacientes con LDLc normal a bajo (< 3.4 mmol/l), pero con niveles de proteína C reactiva (PCR) elevados. Los autores destacan que este estudio fue interrumpido prematuramente tras un seguimiento promedio de 1.9 años, sobre la base de una probada reducción de la morbilidad y mortalidad cardiovasculares. La rosuvastatina redujo los niveles de LDLc en un 50% y los de la PCR de alta sensibilidad en un 37%. Se estableció como criterio principal de valoración la presentación de un primer evento cardiovascular grave (definido como infarto de miocardio o accidente cerebrovascular no fatales, internación por angina inestable, procedimiento de revascularización arterial o muerte por causa cardiovascular). Las tasas observadas para este criterio fueron 0.77 y 1.36 por 100/personas-años de seguimiento en los grupos de rosuvastatina y placebo, respectivamente (p < 0.00001), con tasas de infarto de miocardio de 0.17 y 0.37 (p = 0.00002), de accidente cerebrovascular de 0.18 y 0.34 (p = 0.002) y de revascularización por angina inestable de 0.41 y 0.77 (p < 0.00001).

Según comentan los autores basados en datos de la literatura, el estudio JUPITER aporta más información sobre la efectividad de las estatinas en la reducción del riesgo cardiovascular, incluso en personas en las que actualmente no se considera el tratamiento farmacológico. Sin embargo, señalan, no es del todo claro si los beneficios observados en ese estudio provienen de la reducción en el LDLc, en la PCR o en ambos. Por otro lado, el ensayo fue interrumpido prematuramente, lo que representa una limitación para el análisis de los efectos del tratamiento a largo plazo. Además, los autores califican de preocupantes los hallazgos de mayores niveles de hemoglobina glucosilada y de incidencia de diabetes en el grupo asignado a rosuvastatina. A pesar de esto, las normas de prevención primaria de enfermedades cardiovasculares podrían llegar a ser reevaluadas a la luz de los resultados de este estudio.

Efectos cualitativos de la rosuvastatina en el tamaño y subclases de LDL

En pocos estudios se investigó en forma puntual la potencialidad de la rosuvastatina como agente reductor de la proporción de partículas de LDL con capacidad aterogénica. En opinión de los autores, si bien los resultados informados son conflictivos, podría haber un aparente efecto beneficioso en la calidad de las LDL con el uso de rosuvastatina. El estudio metodológicamente más robusto mostró un aumento relativo en la distribución de partículas LDL pequeñas en individuos con TG normales y aumentados, en coincidencia con los hallazgos de un trabajo publicado anteriormente.

En otra investigación se informa que el tratamiento con rosuvastatina 20 mg/día durante 12 semanas aumentó el tamaño de las LDL y mejoró la distribución de subclases de LDL en pacientes con dislipidemia primaria, a partir de un nivel basal de TG de 1.7 mmol/l, lo cual podría ser un umbral clínicamente importante, ya que ha sido asociado con insulinorresistencia y síndrome metabólico. El aumento de tamaño de las LDL se vinculó de manera independiente con los niveles basales de TG, lo cual es compatible con el hallazgo previo de que la trigliceridemia es la principal determinante de la distribución en subclases de las LDL.

Sin embargo, para poder realizar comparaciones más precisas se necesita una mayor estandarización de los métodos utilizados en la medición del tamaño y las subclases de LDL, como en el caso de aquellos basados en la movilidad electroforética y la ultracentrifugación. Por otra parte, los autores señalan que la precisión de la fórmula de Friedewald para el cálculo del LDLc depende en gran medida de la precisión al introducir los datos requeridos (colesterol total, HDLc y TG), y se observan discrepancias entre los valores calculados y los medidos cuando el nivel de TG supera los 4.5 mmol/l o si existen lipoproteínas anormales.

Los expertos destacan el concepto de que una mayor cantidad de partículas de LDL expuestas a la pared arterial aumenta el riesgo aterogénico, por lo que la determinación del número de estas partículas en el plasma es importante, independientemente del tamaño. En tal sentido, los autores señalan que encontraron 18 estudios donde se evaluaron los efectos de la rosuvastatina sobre los niveles de apolipoproteína B (apo B) (el parámetro que mejor refleja el número de partículas LDL), y en ellos se informa una reducción significativa de la apo B en pacientes con diversas dislipidemias.

Conclusiones

Las estatinas son los fármacos más utilizados mundialmente para el tratamiento de la dislipidemia. La rosuvastatina en particular demostró eficacia clínica y seguridad en numerosos estudios clínicos y análisis de farmacovigilancia. Se afirma que esta droga disminuye los niveles de LDLc en mayor grado que otras estatinas, a la vez que modifica el tamaño y las subclases de LDL presentes hacia un perfil menos aterogénico. También se indica que disminuye el número total de partículas de LDL determinadas indirectamente a través de la medición de la apo B.

Los autores destacan la interrupción prematura del estudio JUPITER, que ha aportado pruebas contundentes de la reducción en la morbilidad y mortalidad cardiovasculares, aun en personas que no serían candidatos habituales para el tratamiento farmacológico. En este contexto, señalan que habrá más información en el futuro, a partir de estudios actualmente en curso, como el GALAXY.

Además, indican que el HDLc es un nuevo objetivo en el tratamiento y que con el estudio TNT se demostró que en personas con niveles de LDLc dentro de los deseables (por debajo de 1.8 mmol/l), aquellas ubicadas en el quintilo superior de niveles de HDLc presentaron un riesgo significativamente menor de eventos cardiovasculares graves que las del quintilo inferior. En este contexto, se destaca que la rosuvastatina puede aumentar el HDLc hasta un 7%, y que también puede modificar el perfil de subclases de HDL, según se informa en trabajos recientes.

Por último, se destaca la importancia de estudios futuros donde se prueben combinaciones de estatinas con niacina o con fibratos, ya que estos podrán aportar más datos de significación clínica.

Especialidad: Bibliografía