La Rosuvastatina Reduce la Incidencia de Eventos Cardiovasculares Graves en Suletos con Niveles Altos de PCR

• AUTOR : Ridker P, Danielson E, Glynn R y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Rosuvastatin to Prevent Vascular Events in Men and Women with Elevated C-Reactive Protein
• CITA : New England Journal of Medicine 359(21):2195-2207, Nov 2008
• MICRO : En las personas aparentemente sanas, con niveles bajos de colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad pero con una concentración elevada de proteína C reactiva, la administración de 20 mg diarios de rosuvastatina reduce el riesgo de eventos cardiovasculares graves.

Introducción

Las estatinas representan la terapia de primera línea para los pacientes con enfermedad cardiovascular, diabetes o dislipidemia. Sin embargo, recuerdan los autores, alrededor de la mitad de los infartos de miocardio (IM) y de los accidentes cerebrovasculares (ACV) ocurre en personas aparentemente sanas con niveles bajos de colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad (LDLc). La concentración de proteína C reactiva (PCR), un marcador de inflamación, mejora la predicción del riesgo, independientemente de los niveles de LDLc. En un trabajo previo, los expertos mostraron que las estatinas reducen los niveles de PCR ultrasensible; más aún, en sujetos sanos, en pacientes con enfermedad coronaria estable y en enfermos con síndromes coronarios agudos, el beneficio asociado con el tratamiento con estatinas se correlaciona con los niveles de PCR. Hasta la fecha, ninguna investigación prospectiva analizó si la terapia con estatinas podría ser útil en las personas aparentemente sanas, con niveles normales de LDLc pero con concentración alta de PCR. El objetivo primario del trabajo Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER) fue determinar si el tratamiento con 20 mg diarios de rosuvastatina, respecto del placebo, reduce la incidencia de los primeros eventos cardiovasculares.

Métodos

El JUPITER es un trabajo aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo; se llevó a cabo en 1 315 centros en 26 países. Abarcó hombres de 50 años o más y mujeres de 60 años o más, sin antecedentes cardiovasculares y con una concentración basal de LDLc de menos de 130 mg/dl y de PCR ultrasensible de 2 mg/l o más. Además, los participantes debían tener una concentración de triglicéridos inferior a los 500 mg/dl. Se excluyeron los enfermos que habían recibido fármacos hipolipemiantes con anterioridad, las mujeres con terapia de reemplazo hormonal y los pacientes con trastornos hepáticos, elevación de la creatina quinasa, concentración de creatinina de más de 2 mg/dl, diabetes, hipertensión no controlada, cáncer en los 5 años previos o hipotiroidismo mal controlado. Tampoco se incluyeron los pacientes con trastornos inflamatorios crónicos y los individuos tratados con inmunosupresores, entre otros criterios de exclusión.

Los participantes ingresaron en una fase de 4 semanas durante la cual recibieron placebo; el objetivo de esta etapa fue asegurar la adhesión al protocolo. Luego, los sujetos fueron asignados en forma aleatoria a 20 mg diarios de rosuvastatina o placebo; se efectuaron controles a las 13 semanas y a los 6, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54 y 60 meses. Las determinaciones bioquímicas se realizaron en un laboratorio centralizado. El parámetro primario de análisis fue la aparición de un primer evento cardiovascular grave: IM no fatal, ACV no fatal, internación por angina inestable, procedimiento de revascularización o muerte por causa cardiovascular. Las variables secundarias de evaluación abarcaron los criterios primarios individualizados y la mortalidad de cualquier etiología. El diseño original del JUPITER incluía el seguimiento hasta la detección de 520 eventos; sin embargo, debió interrumpirse prematuramente porque se demostró la superioridad del tratamiento con rosuvastatina, respecto del placebo. Todos los análisis primarios se realizaron en la población por intención de tratar; se calculó el tiempo de exposición y se aplicaron modelos Cox para determinar los hazard ratios (HR) entre los dos grupos. Se efectuaron análisis por subgrupos según la presencia o la ausencia de los principales factores de riesgo cardiovascular.

Resultados

Entre febrero de 2003 y diciembre de 2006 se reclutaron 89 890 personas; 17 802 cumplieron los criterios de inclusión y de exclusión y fueron asignadas al tratamiento.

La población analizada fue muy heterogénea: el 38.2% era de sexo femenino y el 25.2% eran de raza negra o hispanos. El 16.6% recibía aspirina en forma preventiva y el 41.4% reunía criterios del síndrome metabólico. La mediana de la concentración de LDLc en ambos grupos fue de 108 mg/dl; el nivel de colesterol asociado con lipoproteínas de alta densidad (HDLc) y de triglicéridos fue de 49 mg/dl y de 118 mg/dl, respectivamente. Los niveles de PCR ultrasensible fueron de 4.2 y 4.3 mg/dl en el grupo de tratamiento activo y en el grupo control, respectivamente.

En el momento en que se interrumpió el estudio, la concentración de LDLc en los individuos asignados a rosuvastatina era de 55 mg/dl y la de PCR ultrasensible, de 2.2 mg/l (mediana, en ambos casos). A los 12 meses, los pacientes asignados a rosuvastatina presentaron niveles 50% y 37% más bajos de LDLc y de PCR, respectivamente; los triglicéridos se redujeron en un 17% (p < 0.001 para todas las comparaciones). Al año, la concentración de HDLc fue un 4% más alta en los individuos del grupo de tratamiento activo respecto del grupo control (p < 0.001); sin embargo, el efecto no se mantuvo hasta el final del estudio.

En el momento en que se interrumpió la investigación (mediana de seguimiento de 1.9 años; máximo de 5 años), se registraron 142 eventos cardiovasculares graves en el grupo asignado a rosuvastatina y 251 episodios en el grupo placebo; el índice del parámetro primario de análisis fue de 0.77 y de 1.36 por 100 persona/años de seguimiento en los grupos que recibieron rosuvastatina y placebo, respectivamente (HR para la rosuvastatina de 0.56; p < 0.00001). Según las estimaciones de Kaplan-Meier, el número necesario a tratar (NNT) con rosuvastatina durante 2 años para evitar un evento primario fue de 95; el NNT durante 4 años fue de 31. Cuando el riesgo a los 4 años se proyectó a 5 años en promedio, el NNT fue de 25.

La terapia con rosuvastatina también se asoció con una reducción significativa de la incidencia de los componentes individuales del parámetro combinado primario de evaluación. Al considerar el IM fatal o el IM no fatal, los índices fueron de 0.17 y de 0.37 por 100 persona/años de seguimiento en los grupos de tratamiento activo y placebo, respectivamente (HR para la rosuvastatina de 0.46; p = 0.0002); los índices correspondientes para el ACV fatal o no fatal fueron de 0.18 y de 0.34 (HR de 0.52; p = 0.002), mientras que para la revascularización arterial o la angina inestable fueron de 0.41 y de 0.77, respectivamente (HR de 0.53; p < 0.00001). Para el parámetro combinado de evaluación de IM no fatal, ACV no fatal o muerte por causa cardiovascular, el HR fue de 0.53 (p < 0.00001). La incidencia de muerte por cualquier causa fue de 1.0 y de 1.25 por 100 persona/años de seguimiento en los grupos de tratamiento activo y placebo, respectivamente (HR de 0.80; p = 0.02).

En los análisis por subgrupos no se registraron indicios de heterogeneidad entre los resultados; las reducciones de los riesgos relativos respecto del tratamiento con rosuvastatina, fueron similares en las mujeres (46%) y en los hombres (42%), y en cada uno de los subgrupos evaluados en función de la edad, la raza o el grupo étnico, el estado de riesgo según los factores convencionales de riesgo y el perfil de riesgo según el puntaje Framingham. Llamativamente, los grupos considerados con muy bajo riesgo también se beneficiaron a partir del tratamiento con rosuvastatina. Por ejemplo, entre los individuos con concentración elevada de PCR pero no fumadores, sin sobrepeso, sin síndrome metabólico y con un riesgo Framingham calculado del 10% o menos o con una concentración de LDLc de 100 mg/dl o inferior, las reducciones relativas del riesgo en los HR asociadas con el tratamiento con rosuvastatina fueron similares a las que se observaron en los pacientes con riesgo elevado. En los individuos con niveles altos de PCR pero sin otros factores de riesgo (con excepción de la edad avanzada), el beneficio de la rosuvastatina fue similar al que se registró en los enfermos de alto riesgo (HR de 0.63; p = 0.01).

La incidencia de efectos adversos fue similar en ambos grupos. Se verificaron 10 casos de miopatía entre los individuos tratados con rosuvastatina y 9 en el grupo placebo: p = 0.82). Tampoco se observaron diferencias entre los grupos en la frecuencia de debilidad muscular, cáncer de reciente diagnóstico o trastornos hematológicos, gastrointestinales, hepáticos o renales. La frecuencia de aumento de la alanina aminotransferasa a más de 3 veces por encima del límite superior de normalidad fue similar en ambos grupos. No se registraron diferencias entre los grupos en el índice de filtrado glomerular (mediana), en la glucemia en ayunas o en la glucosuria. Sin embargo, se constató una leve diferencia en los niveles de hemoglobina glucosilada y el diagnóstico de diabetes fue más común entre los pacientes tratados con rosuvastatina (270 casos en el grupo de tratamiento activo y 216 en el grupo placebo; p = 0.01). No se registraron diferencias sustanciales en el número de individuos con hemorragia intracerebral.

Discusión

Los hallazgos de este estudio, que abarcó personas sanas con niveles elevados de PCR, demuestran que el tratamiento con rosuvastatina se asocia con una reducción significativa de la incidencia de eventos cardiovasculares graves. El beneficio se constató a pesar de que los participantes, al comienzo del estudio, presentaban niveles normales de LDLc (por debajo de los valores que se recomiendan para iniciar el tratamiento con estatinas). La rosuvastatina también redujo el riesgo de mortalidad por cualquier causa, inclusive en los subgrupos de «bajo riesgo» (por ejemplo con un puntaje en la escala Framingham de 10% o menos, con LDLc inferior a los 100 mg/dl y sin síndrome metabólico). Los resultados también revelan el efecto favorable de la rosuvastatina en mujeres y en los participantes de raza negra y en los hispanos, para quienes la información disponible es limitada.

La reducción del riesgo que se constató en la investigación actual (en la cual, a diferencia de estudios anteriores, los participantes fueron reclutados en función de la PCR elevada) fue más importante que la que se obtuvo en investigaciones anteriores. El tratamiento con rosuvastatina no se acompañó de una mayor frecuencia de miopatía, de daño hepático o de neoplasias a pesar de que en casi la mitad de los participantes los niveles de LDLc cayeron por debajo de los 55 mg/dl. Sin embargo, añaden los expertos, para obtener conclusiones más firmes en este sentido deben realizarse estudios de mayor duración, ya que en el trabajo actual los enfermos fueron seguidos en promedio 1.9 años. Aún así, en estudios de 4 años o más, el tratamiento ha sido seguro.

En el trabajo actual se encontró un incremento leve pero significativo del índice de diabetes y del nivel de hemoglobina glucosilada, trastornos que se habían verificado en estudios con pravastatina, simvastatina y atorvastatina. En este sentido, también se requiere mayor investigación. En conclusión, afirman los expertos, en sujetos aparentemente sanos pero con concentración elevada de PCR, el tratamiento con rosuvastatina reduce significativamente la incidencia de eventos cardiovasculares graves y de muerte por cualquier causa.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Clínica Médica