Eficacia de la Rosuvastatina en Pacientes Dislipémicos

• AUTOR : Olsson A, McTaggart F, Raza A
• TITULO ORIGINAL : Rosuvastatin: A Highly Effective New HMG-CoA Reductase Inhibitor
• CITA : Cardiovascular Drug Reviews 20(4):303-328, 2002
• MICRO : La rosuvastatina es una nueva droga que modifica de manera favorable múltiples aspectos del perfil lipídico. Además, presenta escasa interacción farmacológica y pocos efectos adversos.

Introducción

La gran cantidad de información existente demuestra que la elevación del colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad (LDLc) o el colesterol total, como un equivalente, se vincula con un riesgo aumentado de aterosclerosis y enfermedad coronaria, y que la reducción de los niveles de LDLc se relaciona con la disminución de la morbilidad y la mortalidad por enfermedad coronaria. Las estatinas reducen la biosíntesis de colesterol mediante la inhibición de la enzima HMG-CoA reductasa. Dichas drogas son fundamentales en el tratamiento de un gran número de dislipidemias, principalmente al poder disminuir de manera efectiva la concentración de LDLc. Múltiples ensayos clínicos demostraron la capacidad de las estatinas para reducir los eventos coronarios en sujetos con enfermedad coronaria establecida o sin ella. Además, tal beneficio se observó en un amplio rango de concentraciones iniciales de LDLc.

La rosuvastatina es una nueva estatina que tiene propiedades clínicas y farmacológicas que permiten distinguirla del resto de las estatinas disponibles. Este agente es altamente efectivo para reducir los niveles de LDLc y mejorar otros aspectos del perfil aterogénico en los pacientes afectados por distintas dislipidemias.

Unión e inhibición de la enzima HMG-CoA reductasa

La estructura química de la rosuvastatina es similar a la de otros miembros de la clase de las estatinas, pero presenta diferencias importantes. La relativamente baja lipofilia de esta molécula se debe a un grupo metano de sulfonamida polar.

La rosuvastatina es un inhibidor relativamente potente de la HMG-CoA reductasa por presentar algunas diferencias con el resto de las estatinas en la forma de unión al sitio activo de la enzima.

Selectividad celular y tisular

La rosuvastatina demostró ser un potente inhibidor de la síntesis hepática de colesterol en modelos con animales. Al ser hidrófila, esta droga presenta selectividad por los hepatocitos. De esta manera, al ser incubada con hepatocitos de rata, la rosuvastatina inhibió la síntesis de colesterol en dichas células y fue significativamente más potente que el resto de las estatinas. Es así como la llegada efectiva y selectiva de la rosuvastatina al hígado se debe a una combinación de su hidrofilia y su selectividad por los hepatocitos.

Efectos antiateroscleróticos e hipolipemiantes en modelos con animales

La rosuvastatina, de acuerdo con su capacidad de inhibir la síntesis hepática de colesterol, redujo las concentraciones plasmáticas de colesterol, de lipoproteínas aterogénicas y el número de lesiones ateroscleróticas en el arco aórtico en monos y perros.

Además, esta droga presenta otros efectos beneficiosos dado que ejerce un efecto antiinflamatorio en el endotelio de la microcirculación, aumenta la síntesis endotelial de óxido nítrico sintasa y acelera la reendotelización vascular.

Farmacocinética/farmacodinamia

La rosuvastatina se administra por vía oral una vez al día. No presenta interacciones clínicas significativas con los inhibidores del sistema enzimático citocromo P450 (CYP) 3A4 u otras isoenzimas. Luego de su administración oral, la concentración plasmática pico se alcanza ente las 3 y las 5 horas. El volumen medio de distribución en estado estacionario es de 134 l, aproximadamente. La rosuvastatina presenta un 88% de unión a proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina; esta unión es reversible e independiente de las concentraciones plasmáticas. La vida media de eliminación es de aproximadamente 19 horas. Los estudios que evaluaron la farmacocinética de la rosuvastatina no demostraron diferencias entre sujetos jóvenes (18 a 35 años) y ancianos (más de 65 años).

La rosuvastatina no se metaboliza de manera completa, cerca de un 10% de la dosis oral se recupera como metabolito.

A diferencia de la mayoría de las estatinas, la rosuvastatina muestra una interacción muy baja con las isoenzimas CYP y sufre un metabolismo hepático mínimo. Otros estudios determinaron que la máxima inhibición de la rosuvastatina se presentó sobre el CYP 2C9. Los hallazgos de diversos trabajos demostraron que es poco probable que esta droga cause interacciones de significación clínica.

Ensayos clínicos en pacientes con dislipidemia

La rosuvastatina fue evaluada de manera extensa en ensayos clínicos en pacientes adultos con hipercolesterolemia leve a moderada e hiperlipidemia mixta (Fredrickson tipo IIa/IIb), hipercolestrolemia grave (hipercolesterolemia heterocigota familiar o hipercolesterolemia homocigota familiar) o hipertrigliceridemia (Fredrickson tipo IIb o IV), y en combinación con otros agentes hipolipemiantes.

Hipercolesterolemia leve a moderada

La rosuvastatina fue evaluada en estudios para determinar el rango de dosis y en estudios comparativos frente a otras estatinas en pacientes con hipercolesterolemia leve a moderada (Fredrickson tipo IIa/IIb).

Estudios para determinar el rango de dosis. Los estudios para establecer la dosis demostraron que al utilizar 40 mg de rosuvastatina se obtiene una reducción importante de los niveles de LDLc, de hasta un 63%, en forma dependiente de la dosis. Un ensayo en el que se comparó la rosuvastatina con la atorvastatina concluyó que la primera produce una reducción significativamente mayor dentro del mismo rango de dosis.

En un estudio a doble ciego y aleatorizado, 374 pacientes con niveles de LDLc de entre 160 y 250 mg/dl y de triglicéridos menores de 400 mg/dl recibieron 5, 10, 20, 40 u 80 mg de rosuvastatina o 10, 20, 40 u 80 mg de atorvastatina durante 6 semanas. La reducción del LDLc con rosuvastatina fue significativamente mayor que con atorvastatina en el mismo rango de dosis.

La rosuvastatina también produjo reducciones más significativas que la atorvastatina en los niveles de colesterol total (4.9%), colesterol no HDL (7.0%), apolipoproteína B (apo B) (6.3%), LDLc:HDLc (9.5%), colesterol total:HDLc (6.9%), colesterol no HDL:HDLc (8.4%) y apo B:apo A-I (7.8%).

Estudios comparativos aleatorizados y a doble ciego. La rosuvastatina se comparó con atorvastatina o con simvastatina y pravastatina en estudios que determinaron la dosis inicial y la titulación posterior en pacientes con niveles de LDLc de entre 160 y 250 mg/dl y de triglicéridos por debajo de 400 mg/dl. Los resultados de los ensayos que determinaban el rango de dosis y de aquellos de comparación con atorvastatina demostraron que la rosuvastatina redujo de manera significativa los niveles de LDLc y aumentó, también de manera significativa, los de HDLc comparada con la atorvastatina usando la dosis inicial habitual de esta última. De esta manera, la rosuvastatina permite que más pacientes alcancen las metas de LDLc, sin necesidad de ajustes de dosis. Igual resultado se obtuvo al comparar rosuvastatina con simvastatina y pravastatina. Otros autores observaron que al utilizar 5 mg y 10 mg de rosuvastatina se produjeron mayores reducciones que con 10 mg de atorvastatina en los niveles de colesterol total, apo B y cocientes lipídicos, con un aumento significativo de la apo A-I.

En un trabajo con 412 pacientes que evaluó la titulación de la rosuvastatina se alcanzaron las metas de LDLc fijadas por el Adult Treatment Panel II (ATP-II) en un 98% en el grupo rosuvastatina 10 mg, 88% de los del grupo rosuvastatina 5 mg y 87% de los del grupo atorvastatina. Transcurridas las 52 semanas que duró el estudio, los grupos rosuvastatina 5 y 10 mg presentaron disminuciones significativamente mayores que el grupo atorvastatina (p < 0.05 y p < 0.001, respectivamente); además, el grupo rosuvastatina 10 mg tuvo una mayor reducción del colesterol total y aumento del HDLc con respecto al grupo atorvastatina.

Análisis de datos agrupados. El logro de las metas de LDLc establecidas por las nuevas directrices del ATP-III y del Joint European Societies fue evaluado por los autores utilizando un análisis de datos agrupados; éste se basó en los resultados observados a las 12 semanas en los estudios comparativos ya mencionados y en otro ensayo adicional en el cual se administrara rosuvastatina y atorvastatina a pacientes de alto riesgo. El análisis de los 3 estudios comparativos con rosuvastatina y del trabajo con atorvastatina demostró que tanto la rosuvastatina 5 mg (n = 390) como la rosuvastaina 10 mg (n = 393) produjeron un descenso significativo del LDLc, comparado con la atorvastatina (n = 393) (ambas con p < 0.001), y que ambas produjeron, a su vez, aumentos significativos en el HDLc (p < 0.01).

En el análisis de datos agrupados de los dos estudios que compararon la rosuvastatina con la simvastatina y la pravastatina, se demostró que tanto las dosis de 5 mg (n = 240) como la de 10 mg de rosuvastatina (n = 226) produjeron descensos más significativos en los niveles de LDLc que 20 mg de simvastatina (n = 249) (p < 0.001) y que 20 mg de pravastatina (n = 249) (p < 0.001). En general, las metas de LDLc del ATP-III se alcanzaron en el 71% y el 86% de los enfermos tratados con 5 mg y con 10 mg de rosuvastatina, respectivamente, mientras que este porcentaje fue del 64% en los tratados con 20 mg de simvastatina (p < 0.05 y p < 0.001) y del 49% entre los asignados a 20 mg de pravastatina (p < 0.001). En los estudios comparativos con atorvastatina, la meta de un valor de LDLc < 116 mg/dl establecida en los lineamientos de la Joint European Societies fue alcanzada en la semana 12 por un 82% de los pacientes que recibían 10 mg de rosuvastatina contra el 51% de aquellos que recibían 10 mg de atorvastatina. En los pacientes de alto riesgo (enfermedad coronaria, diabetes, antecedentes familiares de enfermedad cardiovascular prematura o arteriopatía periférica, o un riesgo cardiovascular > 20% a 10 años), la meta de LDLc se alcanzó en un 80% de los pacientes tratados con 10 mg de rosuvastatina contra un 48% de los tratados con 10 mg de atorvastaina.

Hipercolesterolemia grave

Los datos comparativos de los pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota muestran que la rosuvastatina, comparada con la atorvastatina, reduce de manera significativa los niveles de LDLc en esta población.

Hipercolesterolemia familiar heterocigoto. Se efectuó un estudio aleatorizado y a doble ciego de 18 semanas de duración que incluyó 622 pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota, diagnosticada por criterios clínicos o genéticos. Sus niveles de LDLc eran de entre 220 y 500 mg/dl y los de triglicéridos, menores de 400 mg/dl; estos pacientes recibieron 20 mg de rosuvastaina o 20 mg de atorvastatina. Terminado el estudio, se redujo el LDLc en un 58% en el grupo de rosuvastatina y en un 50% en el grupo tratado con atorvastatina (p < 0.001), mientras que los niveles de HDLc aumentaron un 12% y un 3%, respectivamente (p < 0.001).

Hipercolesterolemia familiar homocigoto. Un grupo de 44 pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota formó parte de un estudio abierto de 18 semanas; estos recibieron 20 mg de rosuvastatina con titulación posterior hasta 80 mg a las 12 semanas. Se observaron descensos clínicamente significativos (15% o más) de los niveles de LDLc en el 72.5% de los enfermos y reducciones mayores del 30% en el 32.5% de los pacientes.

Hipertrigliceridemia

Los autores informan que en estudios en los que se reclutaron pacientes con hipertrigliceridemia se determinó que la rosuvastatina redujo de manera significativa los niveles de triglicéridos, de colesterol asociado a lipoproteínas de muy baja densidad (VLDLc), de colesterol no HDL y de LDLc.

En un estudio aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo, 156 pacientes con concentraciones de triglicéridos de entre 300 mg/dl y 800 mg/dl (dislipidemia tipo IIb o tipo IV) recibieron placebo o 5 a 80 mg de rosuvastatina durante 6 semanas. Los niveles de triglicéridos descendieron de manera significativa en comparación con el uso de placebo en todas las dosis de rosuvastatina, con un rango del 18% al 40%.

Estudios combinados

Se efectuaron estudios en los que se evaluó la efectividad de la rosuvastatina combinada con diferentes agentes: con fenofibrato, en pacientes con dislipidemia mixta (tipos IIb/IV) con diabetes tipo 2; con niacina de liberación prolongada, en sujetos con dislipidemia mixta, y con colestiramina, en individuos con hipercolesterolemia. La monoterapia con rosuvsatatina mejoró la mayoría de los parámetros que conforman el perfil lipídico en los pacientes diabéticos y en aquellos que presentaban dislipidemia mixta, en igual medida o inclusive más aún que las combinaciones de dosis menores de rosuvastatina con fenofibrato o niacina. La terapia combinada rosuvastatina/fenofibrato produjo una reducción significativa de los niveles de triglicéridos y la combinación rosuvastatina/niacina se vinculó con un aumento significativo de los niveles de HDLc. Por lo general, la monoterapia con rosuvastatina fue mejor tolerada que la terapia combinada.

Seguridad

De acuerdo con la evaluación clínica, la rosuvastatina fue bien tolerada y mostró un perfil de efectos adversos similar al observado con placebo u otras estatinas. Los efectos adversos más comunes en los 2 579 pacientes de los estudios controlados de fase II/III fueron faringitis, dolor, cefalea, síndrome gripal y mialgia. Sólo un 0.5% de los pacientes presentó alteraciones hepáticas durante el tratamiento, mientras que un 0.2% desarrolló miopatía.

Conclusiones

La rosuvastatina es una nueva estatina que presenta propiedades farmacológicas ventajosas entre las que se incluyen una mayor unión a la HMG-CoA reductasa, su hidrofilia relativa y su ingreso y subsecuente actividad selectiva en los hepatocitos. El metabolismo por el CYP parece estar mediado principalmente por la isoenzima 2C9, con escaso compromiso de la forma 3A4. De acuerdo con estas observaciones, la rosuvastatina no presenta interacciones farmacológicas significativas con otras drogas que inhiben las enzimas CYP.

En los pacientes con hipercolesterolemia, la rosuvastatina demostró tener efectos dependientes de la dosis para reducir los niveles de LDLc, de colesterol total y de apo B dentro del rango de dosis de 1 a 40 mg.

La rosuvastatina es una droga altamente efectiva para reducir los niveles de LDLc, aumentar los de HDLc y modificar de manera favorable otros elementos del perfil lipídico aterogénico en una amplia variedad de pacientes con dislipidemia. En sujetos que presentaron hipercolesterolemia leve a moderada, la rosuvastatina produjo importantes descensos del LDLc en las dosis iniciales y redujo la necesidad de titulación posterior. Su capacidad para reducir los niveles de triglicéridos, de lipoproteínas que contienen triglicéridos, de colesterol no HDL y de LDLc, junto con la capacidad de elevar el nivel de HDLc en los pacientes que presenten dislipidemia mixta o niveles altos de triglicéridos, hacen de la rosuvastatina un fármaco de gran valor para alcanzar las metas terapéuticas. Además, es bien tolerada como droga única o combinada con fenofibrato y colestiramina, y presenta un perfil de seguridad similar al de otros fármacos disponibles en el mercado.

Actualmente, se está llevando a cabo un estudio clínico amplio aleatorizado, a largo plazo, denominado GALAXY, que evalúa la eficacia y seguridad de la rosuvastatina en un rango de pacientes y de enfermedades amplio. Además, incluirá áreas de investigación como el enlentecimiento de la progresión de la aterosclerosis en sujetos asintomáticos de bajo riesgo, la reducción de la isquemia miocárdica en pacientes con enfermedad coronaria establecida y el uso de la rosuvastatina en individuos con riesgo o propensos a sufrir enfermedad cardiovascular y para quienes no existe evidencia de beneficio de la terapia con estatinas.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Clínica Médica