Tratamiento de la Disfunción Cognitiva en la Esquizofrenia: Aciertos y Dificultades

• AUTOR : Harvey P, McClure M
• TITULO ORIGINAL : Pharmacological Approaches to the Management of Cognitive Dysfunction in Schizophrenia
• CITA : Drugs 66(11):1465-1473, 2006
• MICRO : El tratamiento de los síntomas cognitivos de pacientes con esquizofrenia no ha tenido resultados satisfactorios debido a fallas en los estudios, a las propiedades de los fármacos y a la falta de asociación con una terapia conductual adecuada.

Introducción:

La disfunción cognitiva, una característica distintiva de la esquizofrenia, afecta a la mayoría de los pacientes y con frecuencia precede a la aparición de otros síntomas. Además, persiste después de que los otros síntomas fueron tratados con eficacia, y es el predictor más importante de evolución de la enfermedad, dado que se relaciona con menor respuesta al tratamiento, reducción de la adaptación social y tendencia a recaídas.

Los antipsicóticos de primera generación, o típicos, son eficaces en el tratamiento de los síntomas positivos de la esquizofrenia, pero no se asocian con alivio significativo de los síntomas cognitivos. Los antipsicóticos de segunda generación, o atípicos, producen algunos beneficios en esta última área; no obstante, las intervenciones procognitivas específicas en el marco de un tratamiento conjunto constituyen un paso necesario para resolver eficazmente las limitaciones cognitivas.

Los síntomas cognitivos frecuentes en pacientes con esquizofrenia son de carácter leve a moderado en la mayoría de las áreas cognitivas, con deterioro grave en las tareas que requieren la memoria de trabajo y episódica y funciones ejecutivas. Entre los déficit cognitivos específicos se encuentran la disminución de la atención, de la concentración y memoria, y dificultades para la expresión verbal y para resolver problemas. La alteración de la memoria de trabajo subyace en gran parte de estos síntomas.

En este artículo se revisan los síntomas cognitivos de esta enfermedad y los fármacos que se deben emplear para su tratamiento; además, se discuten posibles explicaciones para las dificultades del tratamiento y se ofrecen propuestas para el futuro.

Efectos de los agentes farmacológicos

Los antipsicóticos típicos son eficaces en el tratamiento de los síntomas positivos de la esquizofrenia, con reducción de algunas formas de deterioro cognitivo. Sin embargo, estos fármacos se relacionan con la aparición de síntomas extrapiramidales. El tratamiento de estos síntomas requiere el uso de anticolinérgicos, que se asocian con deterioro cognitivo global. Por lo tanto, el empleo de antipsicóticos típicos no es de elección para el tratamiento de las disfunciones cognitivas.

Los antipsicóticos atípicos se han asociado con mejores resultados que los típicos sobre la esfera cognitiva. Hay diferencias entre los fármacos de esta familia. La clozapina mejora las funciones motoras en mayor medida que los otros agentes atípicos, pero resulta mucho menos efectiva que la olanzapina o la risperidona en el aspecto de las funciones cognitivas. En un estudio (Harvey PD y colaboradores, 2004) (n = 184), realizado en pacientes con cuadro psiquiátrico estable se observó que el cambio del tratamiento con olanzapina o risperidona por otro con ziprasidona se asoció con incremento de la vigilancia y mejoría de las funciones ejecutivas y de la memoria verbal, lo que señala que los antipsicóticos atípicos son beneficiosos para tratar los síntomas cognitivos en la esquizofrenia y que actúan en diferentes áreas según el fármaco.

El tratamiento de los síntomas de la esquizofrenia se centra en el bloqueo dopaminérgico de los receptores D₂. El deterioro en la memoria de trabajo ha sido relacionado con la desregulación dopaminérgica a nivel de la corteza prefrontal. Se ha demostrado experimentalmente que el uso de anfetaminas (agonistas dopaminérgicos inespecíficos) mejora la memoria de trabajo, pero exacerba los síntomas positivos de la enfermedad. Los estudios sobre metilfenidato, bromocriptina y pergolida -fármacos agonistas de los receptores dopaminérgicos- han tenido resultados dispares. Si bien hay datos de que la alteración de la transmisión dopaminérgica produce muchos síntomas cognitivos, es necesario continuar la investigación sobre este mecanismo para el tratamiento de la esquizofrenia, señalan los autores.

La influencia de la actividad adrenérgica en los síntomas cognitivos se basa en estudios realizados en animales. En estos trabajos se observó la importancia de la noradrenalina en el funcionamiento de la corteza prefrontal, una de las estructuras del cerebro estrechamente vinculada con el deterioro cognitivo en la esquizofrenia. Específicamente, los agonistas de los receptores a ₂ -entre ellos, clonidina y guanfacina- mejoraron la memoria de trabajo en monos y ratas. En individuos con esquizofrenia, la clonidina y la guanfacina mejoraron el aspecto cognitivo, sin que se observara exacerbación de los síntomas positivos de la enfermedad; sin embargo, la clonidina es un potente sedante y la guanfacina tiene respuesta variable según el antipsicótico usado, por lo que la eficacia de ambos fármacos es discutida. Esto indica que, si bien los estudios en modelos con animales demuestran la importancia de la actividad adrenérgica sobre la esfera cognitiva, hay dudas acerca del beneficio de estos fármacos en pacientes con esquizofrenia.

Las alteraciones cognitivas en la enfermedad de Parkinson y la de Alzheimer se correlacionan con la disfunción colinérgica central. Aunque en la esquizofrenia esta correlación no es tan importante, se ha observado que hay una reducción de los receptores muscarínicos y nicotínicos cerebrales en pacientes con esta enfermedad. La investigación con inhibidores de la acetilcolinesterasa y con agonistas muscarínicos resultó perjudicada por la aparición de efectos adversos gastrointestinales. Se han realizado estudios con galantamina, donepecilo y rivastigmina, agentes inhibidores de la acetilcolinesterasa, pero ninguno mostró resultados alentadores. Es decir, si bien existen datos de la influencia de la acetilcolina en la disfunción cognitiva, aún no se ha encontrado un tratamiento efectivo.

Muchos de los antipsicóticos atípicos que muestran cierto éxito en la reducción de síntomas cognitivos intervienen en el sistema de transmisión serotoninérgico. Las interacciones con este sistema son poco claras. En modelos con animales, los agonistas parciales de los receptores 5-HT1A, antagonistas de 5-HT2A, agonistas parciales de 5-HT4, y antagonistas de 5-HT6 mostraron potenciales mejoras en la cognición, lo que significa que deberán realizarse estudios más detallados para la investigación de fármacos con esta actividad en seres humanos. Los modelos de estudios de otros neurotransmisores, como GABA, AMPA-glutamato y receptores NMDA, no han referido reducción de los síntomas cognitivos.

Además de comprobarse que la intervención farmacológica tiene resultados dispares, se ha demostrado que las intervenciones conductuales se asocian con resultados beneficiosos. En un estudio, que incluyó a pacientes que recibieron entrenamiento cognitivo en el ámbito de un programa laboral, se observó mejor adhesión terapéutica, disminución de los síntomas depresivos y más horas de trabajo efectivo, en comparación con otros individuos que no recibieron esta intervención. El entrenamiento cognitivo consiste en ejercicios computarizados cuya dificultad se incrementa con el tiempo y que están destinados a mejorar las áreas más alteradas en la esquizofrenia, como la atención y la concentración, la velocidad psicomotora, la memoria de aprendizaje y las funciones ejecutivas. Los resultados demuestran que, junto con la intervención farmacológica, otras formas terapéuticas pueden mejorar los síntomas cognitivos.

Discusión

La ausencia de mejores resultados en el tratamiento de la disfunción cognitiva de la esquizofrenia podría tener varias explicaciones. La primera de ellas se relaciona con las propiedades mismas de los fármacos. Cuando éstos son probados en modelos con animales, el compuesto se aplica directamente en el sistema nervioso central. En seres humanos, la administración por vía oral en muchos casos reduce la capacidad del fármaco para atravesar la barrera hematoencefálica, con lo que se pierde eficacia. Otras medicaciones, como los agonistas nicotínicos, tienen vida media muy corta, lo que también puede producir menores respuestas.

Una segunda explicación se refiere a la gran variabilidad entre los estudios realizados, por lo que resulta difícil compararlos y extraer conclusiones. Además, muchas pruebas son de corta duración, lo que impide observar efectos a largo plazo. Otra potencial respuesta se centra en las dosis administradas; las dosis utilizadas en los estudios son mayores respecto de las que se recomiendan en la práctica clínica. El ejemplo más claro es la relación entre la actividad dopaminérgica y las funciones cognitivas; se ha observado que los mejores resultados se producen con el empleo de dosis intermedias, mientras que al aumentar o reducir la dosis la eficacia disminuye; los mismos resultados se observaron en la evaluación de drogas colinérgicas en modelos con animales. Esto señala que si se emplean fármacos en dosis muy altas, aun cuando hay una relación clínica, es posible que se produzcan malas respuestas.

Una cuarta explicación incluye a los voluntarios de los estudios. Los defectos cognitivos observados en individuos con esquizofrenia son, casi con total certeza, ocasionados por alteraciones en múltiples sistemas de neurotransmisión. De este modo, un fármaco que interviene en un sistema específico, posiblemente no sea eficaz frente a síntomas producidos por un complejo de interacciones.

Por último, no hay consenso acerca de cuáles resultados son buenos o malos. Los estudios se basan en parámetros para medir los resultados según las alteraciones neuropsicológicas observadas. Pero no hay acuerdo al respecto sobre cuándo una de ellas es alentadora para el investigador y cuándo no lo es, con lo cual se hace más difícil obtener conclusiones finales sobre los fármacos.

Los investigadores que estudian fármacos para el tratamiento de la disfunción cognitiva en la esquizofrenia deberían poner especial atención en la metodología de los estudios, señalan los autores. De esta manera, se podrá establecer la eficacia o no de una medicación. Es necesario elegir cuidadosamente las variables a estudiar para asegurar la obtención de resultados positivos. Además, hay que diferenciar entre lo estadísticamente significativo y lo clínicamente significativo, dado que los resultados obtenidos en las pruebas de los fármacos son distintos a los que se observan sobre los síntomas cognitivos de estos pacientes.

Por último, debido a que las intervenciones psicológicas en la conducta mejoran la cognición, se recomienda que sean incluidas en estudios futuros. Este tipo de intervención puede ayudar a muchos individuos con esquizofrenia a aprender nuevos mecanismos de adaptación, lo que disminuye la diferencia que existe entre la mejoría de los síntomas cognitivos y la adaptación social.

Conclusiones

Durante la última década, la disfunción cognitiva de pacientes con esquizofrenia ha sido objetivo de muchas investigaciones. Aunque existen varias áreas de potencial intervención, no se ha encontrado un tratamiento efectivo. Las intervenciones psicológicas en la conducta han tenido resultados satisfactorios; la investigación en esta área, en combinación con el tratamiento farmacológico, es promisoria para el alivio de los síntomas cognitivos asociados con la esquizofrenia.

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría