Para la Mayoría de las Cepas de A. baumannii, la Combinación de Meropenem más Sulbactam se Asocia con un Efecto Sinérgico o con Sinergia Parcial

• AUTOR: Kiffer C, Sampaio J, Mendes C y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: In Vitro Synergy Test of Meropenem and Sulbactam Against Clinical Isolates of Acinetobacter baumannii
• CITA: Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 52(4):317-322, Ago 2005
• MICRO: Para la mayoría de las cepas de Acinetobacter baumannii, la terapia combinada con meropenem más sulbactam se asocia con un efecto sinérgico o con sinergismo parcial. Los resultados obtenidos en el trabajo actual podrían ser de utilidad para establecer la terapia óptima para las infecciones por este germen.

Introducción

Las infecciones intrahospitalarias por Acinetobacter baumannii suelen ser resistentes al tratamiento antimicrobiano. Por lo general, este germen presenta resistencia frente a las penicilinas, cefalosporinas, monobactámicos, aminoglucósidos y fluoroquinolonas. El meropenem y el imipenem suelen ser alternativas útiles en estos casos. Sin embargo, la posible aparición de resistencia frente a estos últimos antibióticos ha motivado gran preocupación. El tratamiento de la infección por gérmenes con resistencia múltiple representa un problema médico de consideración; en este contexto, habitualmente se opta por la combinación de fármacos con sinergia total o parcial con la finalidad de mejorar la evolución de los pacientes. En este estudio se analizó la interacción del meropenem con el sulbactam mediante el método de la microdilución en «damero» para cepas de A. baumannii con concentraciones inhibitorias mínimas (CIM) elevadas o con resistencia al meropenem o al sulbactam. Las bacterias se aislaron de pacientes asistidos en centros hospitalarios de Brasil. Se determinaron las CIM de las cepas para el imipenem, ceftazidima, cefepima, piperacilina/tazobactam, ciprofloxacina, gentamicina y tobramicina. También se analizó la producción de metalo-beta-lactamasas.

Materiales y métodos

Se evaluaron 48 cepas de A. baumannii obtenidas de pacientes internados en diversos hospitales de Brasil. Las cepas no debían presentar una relación clonal entre sí (debían haber sido recogidas en diferentes hospitales, en distintas ciudades y en años diferentes o debían ser genéticamente distintas). Las cepas debían presentar una CIM de 2 o más microg/ml para el meropenem o el sulbactam.

Las CIM para el meropenem y el sulbactam se determinaron mediante la técnica de la microdilución en caldo con el método del «damero», con un inóculo estándar de 5 x 10⁵ unidades formadoras de colonias/ml. Los estudios se realizaron según las recomendaciones del National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS, 2004). Se utilizaron concentraciones de meropenem de 0.06, 0.125, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 16 y 32 microg/ml y de sulbactam de 1, 2, 4, 8, 16 y 32 microg/ml. Para las 5 cepas que presentaron una CIM de más de 32 microg/ml se evaluaron concentraciones adicionales (64, 128 y 256 microg/ml).

La interacción de la combinación farmacológica se estableció a partir de la lectura del primer pocillo limpio en cada hilera del panel con ambos agentes. De esta forma fue posible calcular la fracción de la concentración inhibitoria (CIF) tanto para cada antimicrobiano en forma aislada como para la combinación de los dos agentes. El índice CIF (ΣCIF) fue la sumatoria de la CIF del meropenem y la del sulbactam. Los resultados permitieron establecer: 1) sinergia, cuando la disminución de la CIM de cada agente fue de 4 veces o más (ΣCIF ≤ 0.5); 2) sinergia parcial, cuando el descenso de la CIM de un fármaco fue de 4 veces o más y la disminución de la CIM del otro agente fue de 2 veces (ΣCIF > 0.5 y < 1); 3) efecto aditivo, cuando la disminución de la CIM de ambos fármacos fue de 2 veces (ΣCIF = 1); 4) efecto indiferente, cuando la interacción no reunió ninguno de los criterios mencionados pero sin antagonismo (ΣCIF > 1 y < 4), y 5) interacción antagónica, cuando se observó un aumento de la CIM de los dos fármacos (ΣCIF ≥ 4). La CIF mαs baja se utilizσ para establecer la interacción de la combinación farmacológica para cada cepa en particular (con excepción del efecto antagónico). Se determinó el porcentaje de cepas con efecto sinérgico, con sinergia parcial, con efecto aditivo, con indiferencia y con antagonismo. También se refirió el ΣCIF mνnimo y el ΣCIF mαximo para todas las cepas en conjunto, teniendo en cuenta cada diluciσn. Como controles internos se emplearon cepas de Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa y Acinetobacter calcoaceticus. Las CIM para el imipenem, la ceftazidima, la cefepima, la piperacilina/tazobactam, la ciprofloxacina, la gentamicina y la tobramicina se determinaron con el método Etest; las interpretaciones siguieron las pautas del NCCLS.

Se utilizaron discos con imipenem y con imipenem más EDTA para conocer la producción de metalo-beta-lactamasas. Un cociente de 8 o más entre ambos resultados sugirió la presencia de la enzima.

Resultados

Las cepas evaluadas se aislaron en 19 hospitales terciarios de Brasil, en 8 ciudades y en 7 estados del país. El 36% de las 48 muestras se aisló de sangre, el 14% de catéteres, el 12% del aspirado traqueal, el 10% en el lavado broncoalveolar, el 10% de orina, el 10% de las heridas, el 2% de esputo y el 2% del líquido cefalorraquídeo; en el 4% de los casos no fue posible identificar la fuente. En 13 de las 48 muestras se realizó estudio de clonalidad con electroforesis en gel o con reacción en cadena de polimerasa; todas pertenecieron a diferentes clones. Seis de las 48 muestras fueron productoras de metalo-beta-lactamasa.

Todas las cepas presentaron una CIM elevada, de 2 o más microg/ml para el meropenem o el sulbactam. El método del «damero» con la combinación de meropenem y de sulbactam mostró sinergia en el 29.2% de los casos (14 de 48), sinergia parcial en el 47.9% (23 de 48), un efecto aditivo en el 10.5% de los casos (5 de 48), un efecto indiferente en el 6.2% (3 de 48) y antagonismo en el 6.2% restante (ΣCIF_mín = 0.09 y ΣCIF_máx = 8). En otras palabras, la combinación de meropenem más sulbactam se asoció con un efecto sinérgico o con sinergia parcial para la mayoría de las cepas de A. baumannii.

Una de las cepas con antagonismo tenía una CIM de 1 microg/ml (susceptible) para el meropenem y de 4 microg/ml (también susceptible) para el sulbactam. El ΣCIF_mín fue de 1.25, mientras que el ΣCIF_máx fue de 4.25. La combinación de ambos fármacos con concentraciones de meropenem entre 0.25 y 2 microg/ml y de sulbactam de 1 a 8 microg/ml se asoció con un efecto indiferente (ΣCIF entre 1.25 y 2.5). En cambio, con una concentraciσn de meropenem de 0.25 microg/ml y de sulbactam de 16 microg/ml, se constatσ un efecto antagónico (ΣCIF = 4.25).

La segunda cepa presentó una CIM de 32 microg/ml (resistente) para el meropenem y de 2 microg/ml para el sulbactam (susceptible). El ΣCIF_mínfue de 1 y el ΣCIF_máx fue de 8. La combinación de los dos fármacos con una concentración de meropenem de 16 microg/ml y de sulbactam de 1 microg/ml indujo un efecto aditivo (ΣCIF = 1). En presencia de una concentraciσn de meropenem de 0.5 a 8 microg/ml y de sulbactam de 2 a 4 microg/ml se comprobσ un efecto indiferente (ΣCIF de 1.25 a 2). En cambio, con concentraciones de meropenem de 0.25 a 0.125 microg/ml y de sulbactam de 8 a 16 microg/ml se registrσ antagonismo (ΣCIF = 4 y 8, respectivamente).

La última cepa tenía una CIM de 1 microg/ml para el meropenem (susceptible) y de 2 microg/ml para el sulbactam (susceptible). El ΣCIF_mín y el ΣCIF_máx fueron de 1 y de 4.1, respectivamente. La combinación del meropenem en concentración de 0.5 microg/ml y del sulbactam en concentración de 1 micorg/ml se asoció con un efecto aditivo (ΣCIF = 1). En presencia de concentraciones de meropenem de 0.25 y 0.06 microg/ml y de sulbactam de 2 y 4 microg/ml se observσ indiferencia (ΣCIF de 1.25 a 2.1), mientras que con concentraciones de meropenem y de sulbactam de 0.06 microg/ml y de 8 microg/ml, respectivamente, se obtuvo un efecto antagσnico (ΣCIF = 4.1).

Discusión

A. baumannii es un microorganismo frecuentemente involucrado en infecciones intrahospitalarias, especialmente en la neumonía asociada con el respirador, en la septicemia, en infecciones del tracto urinario y en infecciones de heridas. Los antibióticos del grupo carbapenem suelen ser útiles en estos casos; sin embargo, aunque dichos agentes representan la terapia de primera línea, se han referido varios casos de bacterias con resistencia a múltiples fármacos (RMF). En el trabajo actual se evaluaron cepas de A. baumannii con valores elevados de CIM (2 o más microg/ml) para el meropenem o el sulbactam con la finalidad de identificar las concentraciones que se asocian con sinergia. La falta de relación entre las cepas se confirmó por métodos genéticos en 13 casos; las restantes, añaden los autores, se aislaron en 19 hospitales diferentes de 8 ciudades de Brasil, motivo por el cual es muy improbable que tuvieran una relación clonal.

Diversos estudios anteriores pusieron de manifiesto la importancia de optimizar la terapia para las infecciones causadas por bacterias con valores altos de CIM. La distribución de la CIM, el patrón de susceptibilidad a todos los antimicrobianos y la CIM₅₀/CIM₉₀ de la muestra global demuestran la menor susceptibilidad para todos los antibióticos. En 6 de las 48 muestras se confirmó la producción de metalo-beta-lactamasa; aunque la clonalidad en éstas no pudo descartarse por completo, en opinión de los expertos, este fenómeno sería muy poco probable. La combinación de meropenem y de sulbactam fue aditiva en 1 caso, parcialmente sinérgica en 2, sinérgica en 2 y antagónica en 1 de las 6 cepas.

Con el método del «damero», la combinación del meropenem y del sulbactam se asoció con un efecto sinérgico en el 29.2% de los casos, parcialmente sinérgico en el 47.9%, aditivo en el 10.5%, indiferente en el 6.2% y antagónico en igual porcentaje. Los hallazgos sugieren que, para la mayoría de las cepas, la combinación de estos fármacos se acompaña de un efecto sinérgico o de sinergia parcial, inclusive en aquellas con una CIM elevada (16 microg/ml o más). En tres cepas se observó antagonismo, inclusive con bajas concentraciones de meropenem. Cabe mencionar, sin embargo, que estas 3 cepas fueron susceptibles o presentaron un espectro de CIM bajas para el meropenem o para el sulbactam, utilizados aisladamente. En estos casos, el tratamiento con un único fármaco sería más adecuado que la terapia combinada.

Los resultados del trabajo actual podrían constituir la base de investigaciones futuras destinadas a establecer la terapia óptima -la combinación que genera las concentraciones plasmáticas y tisulares que se asocian con un efecto sinérgico-, concluyen los expertos.

 

Especialidad: Bibliografía