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Eficacia del Sulbactam y del Imipenem en Modelos Experimentales con Infección por Acinetobacter baumannii
- AUTOR: Rodríguez Hernández M, Cuberos L, Pachón J y colaboradores.
- TITULO ORIGINAL: Sulbactam Efficacy in Experimental Models Caused by Susceptible and Intermediate Acinetobacter Baumannii Strains
- CITA: Journal of Antimicrobial Chemotherapy 47(4):479-482, Abr 2001
- MICRO: El sulbactam es tan eficaz como el imipenem, en dosis que alcanzan un tiempo por encima de la concentración inhibitoria mínima similar a este fármaco, en las cepas de Acinetobacter baumannii sensibles en ratones inmunocompetentes.
Introducción
El sulbactam demostró actividad in vitro contra las cepas multirresistentes de Acinetobacter baumannii y también en modelos con ratones neutropénicos con infección sistémica y neumonía por especies de Acinetobacter. Este agente puede ser una alternativa al imipenem. En los seres humanos, se ha informado la eficacia de la combinación ampicilina/sulbactam en diferentes infecciones provocadas por cepas susceptibles de A. baumannii en estudios clínicos de tipo abierto. Sin embargo, según los autores, no hay ensayos clínicos aleatorizados ni modelos experimentales en animales inmunocompetentes que hayan evaluado la eficacia del sulbactam en comparación con el imipenem en las infecciones graves por A. baumannii. En este estudio se comparó la actividad in vitro y también in vivo del sulbactam con respecto al imipenem en modelos de neumonía y endocarditis experimental por A. baumannii, con cepas susceptibles y con sensibilidad intermedia a ambos agentes.
Materiales y métodos
Se utilizaron dos cepas de A. baumannii aisladas de hemocultivos, una de las cuales (susceptible a sulbactam e imipenem) se utilizó en el modelo de neumonía, mientras que la otra (con sensibilidad intermedia a ambos fármacos) se empleó en el modelo de endocarditis. La concentración inhibitoria mínima (CIM), la concentración bactericida máxima (CBM) y los criterios de sensibilidad y resistencia se definieron según el National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS). Además, se determinó la actividad bactericida. En el modelo experimental de neumonía se utilizaron ratones hembra inmunocompetentes que se inocularon con la cepa de A. baumannii sensible a sulbactam e imipenem. El sulbactam se administró, 4 horas después de la inoculación, por 72 horas en dos dosis (140 mg/kg/día intramuscular en 15 animales y 240 mg/kg/día intramuscular en otros 15). Se utilizó un grupo control con animales infectados que no recibieron antibióticos (n = 20) y otro grupo con animales no infectados que fueron tratados con iguales dosis de antibióticos por 72 horas. Además, los resultados se compararon con los de los grupos tratados con imipenem descritos en un modelo experimental de neumonía por A. baumannii también en roedores, publicado previamente (n = 10). Los ratones supervivientes se sacrificaron 4 horas después de la última dosis y se procesaron las muestras de sangre y pulmón para cultivos cualitativos y cuantitativos, respectivamente. Para el modelo experimental de endocarditis se utilizaron conejos que se inocularon con la otra cepa de A. baumannii, con sensibilidad intermedia a sulbactam e imipenem. Veinticuatro horas después de la inoculación se obtuvieron hemocultivos para confirmar la endocarditis. Los conejos inoculados con la cepa del patógeno se dividieron en 3 grupos: un grupo control (n = 12) que no recibió antibióticos, un grupo (n = 11) tratado con 180 mg/kg/día de imipenem intramuscular, y un tercero (n = 9) tratado con 90 mg/kg/día de sulbactam intramuscular por 24 horas. Además, se evaluó un grupo de conejos no infectados (n = 6) a los que se les administró antibióticos por 24 horas. Se obtuvieron hemocultivos, que fueron procesados cuantitativamente, inmeditamente antes de sacrificar a los animales, 12 después de la última dosis.
Se determinaron los niveles plasmáticos de las drogas después de la administración de las dosis únicas intramusculares de sulbactam (35 y 60 mg/kg) en el modelo de neumonía y de imipenem (60 mg/kg) y sulbactam (30 mg/kg) en el modelo de endocarditis, a intervalos determinados. Además, se determinaron la concentración máxima (Cmáx), el área bajo la curva concentración-tiempo (ABC), la vida media terminal (t1/2), la relación Cmáx/CIM y el tiempo por encima de la CIM (t > CIM).
En cuanto a la metodología estadística, se utilizaron la prueba de Fisher de dos colas, la prueba de homogeneidad y análisis post hoc. Se consideró significativo un valor de p < 0.05.
Resultados
Las CIM y CBM del sulbactam para la cepa de A. baumannii sensible, utilizada en el modelo de neumonía, fueron de 4 y 32 mg/l, respectivamente; mientras que para la cepa con sensibilidad intermedia empleada en el modelo de endocarditis, los valores respectivos fueron de 8 y 8 mg/l para el imipenem y de 8 y 16 mg/l para el sulbactam. El sulbactam mostró actividad bactericida después de 4 horas para una concentración de 4 veces la CIM para la cepa con sensibilidad a sulbactam e imipenem, mientras que para la cepa con sensibilidad intermedia no hubo actividad bactericida con ninguno de los dos fármacos.
Modelo de neumonía
La tasa de supervivencia fue del 0% en el grupo control, del 67% en los animales tratados con 35 mg/kg de sulbactam y del 87% para aquellos con 60 mg/kg de la droga. Ambos esquemas mejoraron la supervivencia en comparación con el grupo control (p < 0.01) y sin diferencias entre sí o con el imipenem. La supervivencia en el grupo de animales no infectados y tratados con antibióticos fue del 100%. No hubo diferencias en la esterilización del pulmón entre los grupos terapéuticos. Los grupos de sulbactam mostraron una mayor depuración pulmonar de A. baumannii que el grupo control (p < 0.05). La depuración bacteriana pulmonar fue similar en el grupo de imipenem y en el de 60 mg/kg de sulbactam, y superior al de 35 mg/kg de sulbactam (p < 0.05). En el grupo control no hubo esterilización de los hemocultivos, mientras que en el grupo de 60 mg/kg de sulbactam la esterilización fue del 92.4%, en el de sulbactam 35 mg/kg fue del 60% y en el de imipenem fue del 100%. Las diferencias entre los grupos terapéuticos y el grupo control fueron significativas; sin embargo, no hubo diferencias entre los grupos con ambas dosis de sulbactam y con imipenem.
Modelo de endocarditis
A. baumannii se aisló de todos los hemocultivos obtenidos 24 horas después de la inoculación. Uno de los 12 conejos falleció (91.7% de supervivencia) y en los que sobrevivieron se constató la positividad de los hemocultivos antes del sacrificio y la bacteria se aisló de todas las válvulas. La tasa de supervivencia fue del 100% en ambos grupos terapéuticos y en el grupo de animales no infectados y tratados con antibióticos. No hubo diferencias con el grupo control. Los grupos terapéuticos aumentaron la esterilidad de las válvulas con respecto a los controles. El imipenem mostró una diferencia significativa con respecto al grupo control en cuanto a la depuración bacteriana de las vegetaciones (p < 0.05). Por el contrario, no hubo diferencias en cuanto a la esterilización de los hemocultivos entre los grupos de tratamiento y control; aunque, tanto el imipenem como el sulbactam aumentaron la tasa de depuración bacteriana de la sangre con respecto al grupo control (p < 0.05).
Discusión y conclusión
Comentan los autores que en este modelo experimental, el sulbactam demostró actividad bactericida contra las cepas susceptibles de A. baumannii en una concentración de 4 veces la CIM; mientras que en el modelo experimental publicado antes, el imipenem fue bactericida contra esta cepa en una concentración de 1 vez la CIM. En otros estudios, el sulbactam demostró actividad bacteriostática o bactericida contra las cepas sensibles, independientemente de la concentración utilizada en relación con la CIM. En cambio, ni el imipenem ni el sulbactam tuvieron actividad bactericida contra las cepas con sensibilidad intermedia, de manera similar a lo informado con anterioridad. En el modelo de neumonía, el sulbactam en dosis de 140 mg/kg/día mejoró la supervivencia y la esterilización de los pulmones y los hemocultivos respecto del grupo control. Estos resultados fueron inferiores a los comunicados previamente con una dosis similar de imipenem (120 mg/kg/día). Cuando la dosis de sulbactam se incrementó a 240 mg/kg/día, lo que llevó a un t > CIM similar al del imipenem (1.84 contra 2.01 horas), la eficacia de ambos fármacos fue similar, lo cual indica una actividad dependiente del tiempo para el sulbactam. El t > CIM es el mejor predictor farmacocinético/farmacodinámico de la eficacia in vivo en modelos con animales. En el modelo de endocarditis, tanto el imipenem como el sulbactam disminuyeron la concentración bacteriana en sangre luego de 24 horas de tratamiento; aunque el primero fue superior al segundo en la depuración bacteriana de las vegetaciones. Esto refleja un t > CIM superior del imipenem (2.12 horas) comparado con el sulbactam (1.17 horas). Estos datos avalan los resultados obtenidos en el modelo de neumonía, en cuanto a que el sulbactam requiere un t > CIM similar al del imipenem para el tratamiento de las infecciones provocadas por A. baumannii.
En conclusión, el sulbactam es tan eficaz como el imipenem en dosis que alcanzan un t > CIM similar a este fármaco, en las cepas de A. baumannii sensibles en ratones inmunocompetentes. Estos resultados avalan la eficacia del sulbactam informada previamente en estudios clínicos de tipo abierto y en el modelo experimental de neumonía con ratones neutropénicos.
Especialidad: Bibliografía