Analizan los Posibles Factores que Podrían Participar en la Falta de Respuesta al Tratamiento de la Otitis Media Aguda con Amoxicilina

• AUTOR : Pichichero M, Reed M
• TITULO ORIGINAL: Variations in Amoxicillin Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Parameters May Explain Treatment Failures in Acute Otitis Media
• CITA : Pediatric Drugs 11(4):243-249, 2009
• MICRO : Después de la administración de amoxicilina por vía oral, la concentración del antibiótico en sangre y en el líquido del oído medio difiere sustancialmente de un paciente a otro; en el 15% al 35% de los niños, los niveles del fármaco en el líquido del oído medio son indetectables. La variabilidad en los parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos probablemente expliquen los fracasos terapéuticos con la amoxicilina.

Introducción

La dosis de determinados antibióticos, la concentración del fármaco en el suero o en el líquido del oído medio (LOM) y la susceptibilidad del patógeno responsable son los parámetros farmacocinéticos (FC) y farmacodinámicos (FD) que se utilizan en los modelos farmacológicos y de simulación de Monte Carlo para predecir el éxito de la terapia en la otitis media aguda (OMA).

La amoxicilina, recuerdan los autores, se considera el antibiótico de primera elección para el tratamiento de la OMA no complicada. Para que la terapia sea eficaz, la concentración del fármaco debe superar la concentración inhibitoria mínima (CIM) para los gérmenes involucrados en la OMA durante al menos un 40% del intervalo entre las dosis. La administración de amoxicilina en dosis de 40 a 50 mg/kg dos veces por día se asocia con niveles en el LOM adecuados para las cepas de Streptococcus pneumoniae sensibles a la penicilina, con sensibilidad intermedia y, ocasionalmente, para las cepas resistentes. El objetivo también se logra para las cepas de Haemophilus influenzae no productoras de beta lactamasa. Los resultados de los modelos farmacológicos y de simulación sugieren que es muy improbable que el tratamiento con amoxicilina no sea eficaz en la OMA asociada con la infección por S. pneumoniae o por H. influenzae; la excepción está representada por las infecciones por S. pneumoniae con un elevado nivel de resistencia a la penicilina (CIM₉₀ [concentración que se asocia con un 90% de inhibición bacteriana] superior a los 4 µg/ml) o por H. influenzae productora de beta lactamasa. De hecho, los estudios de timpanocentesis confirmaron estas observaciones en la mayoría de los niños con OMA. En esta revisión, los autores analizaron los datos que habitualmente se utilizan en los modelos FC/FD del tratamiento de la OMA con amoxicilina. Los trabajos se identificaron a partir de una búsqueda en MEDLINE y EMBASE.

Resultados

Absorción intestinal de la amoxicilina

El fármaco difunde en forma pasiva y mediante un mecanismo de bomba «saturable». Los estudios realizados en las décadas de 1970 y 1980 sugieren que en los seres humanos existe un sistema de absorción mediado por un transportador intestinal. Sin embargo, los ensayos con dosis crecientes por lo general se efectuaron en adultos tratados con un espectro limitado de dosis, entre los 250 y los 1 000 mg. En cambio, ningún estudio comparó la absorción de la amoxicilina en niños tratados con la dosis tradicional de 13 a 15 mg/kg y con dosis más altas, de 40 a 50 mg/kg. No obstante, una investigación en niños de 5 a 52 meses con neumonía, tratados con 15 mg/kg de amoxicilina 3 veces por día o con amoxicilina en dosis de 25 mg/kg dos veces por día reveló valores muy variables en el área bajo la curva de concentración-tiempo; la variabilidad fue particularmente notoria entre los días 1 a 7 de tratamiento. Otra investigación confirmó la gran variabilidad en la biodisponibilidad, superior a la que corresponde a cualquiera de las cefalosporinas utilizadas en los niños con OMA. A diferencia de la amoxicilina, señalan los autores, las cefalosporinas se absorben por completo mediante difusión pasiva en el intestino delgado.

Concentración sérica y en el LOM

Para conocer estos parámetros se requieren estudios con múltiples muestras seriadas, obtenidas en los sitios anatómicos correspondientes después de la administración de una dosis individual. En el caso de la OMA es necesario obtener muestras del LOM, principal reservorio de los patógenos auriculares. Sin embargo, la evaluación de la concentración de los antibióticos en el LOM es complicada y depende de numerosos factores. Asimismo, no es infrecuente que las muestras se contaminen con sangre, una situación que puede asociarse con valores más elevados (porque el fármaco también está presente en la sangre) o más bajos (por la dilución). Por su parte, las muestras a menudo se obtienen de niños con otitis media con efusión, con material mucoide o purulento. Cualquiera de estos aspectos indudablemente afecta las determinaciones.

Dos estudios realizados en la década de 1980 fueron pioneros en términos de la evaluación farmacológica de los antibióticos que se administran por vía oral en los niños con OMA. Los investigadores demostraron que la amoxicilina en dosis de 15 mg/kg se asocia con una concentración sérica similar a la que se logra con 25 mg/kg de ampicilina; las concentraciones más altas se obtuvieron cuando los antibióticos se ingirieron en ayunas. Los mismos grupos analizaron la relación entre la concentración sérica y en el LOM en 12 niños tratados con 15 mg/kg de amoxicilina y comprobaron una variabilidad sustancial en el cociente de la concentración en suero y en el LOM. Estudios posteriores revelaron un aumento de los niveles del fármaco en el LOM en relación con las dosis más altas, tanto en los esquemas de terapia con amoxicilina como en los tratamientos con amoxicilina más ácido clavulánico. Aún así, la revisión minuciosa de los datos también puso de manifiesto una variabilidad importante en la concentración del antibiótico en plasma y en el LOM. Más aún, los niveles del fármaco pueden ser distintos de un oído a otro en el mismo paciente.

En un estudio en 30 niños con OMA, la concentración de amoxicilina en el LOM después de la administración de 25 mg/kg fue indetectable en el 35% de los casos; los niveles máximos fueron de 20.6 µg/ml en uno de los enfermos, mientras que los niveles promedio fueron de 9.5 µg/ml. Muy probablemente las diferencias estén relacionadas con distintos parámetros FC y FD en cada paciente.

Otra investigación reveló que la concentración geométrica promedio de la amoxicilina en el LOM era más baja en los pacientes con infección viral, intermedia en los enfermos con infección viral y bacteriana y más alta en los niños con infección bacteriana únicamente. El tipo de infección se asoció con una variabilidad cercana al 100% en la concentración del antibiótico en el LOM.

En un estudio se compararon las concentraciones de amoxicilina en niños con OMA tratados con 13 o con 30 mg/kg. En el 27% de los primeros, la concentración fue indetectable, mientras que en otro paciente los niveles fueron muy bajos.

La mayor incidencia de cepas de S. pneumoniae resistentes a la penicilina en la década de 1990 motivó el uso de dosis más elevadas de amoxicilina: 40 a 45 mg/kg. Aún así, en un estudio la concentración del antibiótico en el LOM 1, 2 y 3 horas después de la administración varió entre 5 y 7 veces, y uno de los pacientes presentó niveles indetectables.

Efectos de los alimentos

La amoxicilina se absorbe mejor que la ampicilina; la escasa absorción de la ampicilina es una de las principales limitaciones para el tratamiento con este fármaco por vía oral y también explica la diarrea asociada. Más aún, la biodisponibilidad de la ampicilina puede reducirse en más de un 30% cuando se la administra simultáneamente con alimentos. La información en conjunto, por el contrario, sugiere que la absorción oral de la amoxicilina sólo se modifica levemente en presencia de alimentos (disminución aproximada del 5%). Sin embargo, la comida puede acompañarse de una reducción de la concentración sérica máxima y de un retraso en el tiempo hasta alcanzar la concentración máxima, en los pacientes tratados con ampicilina o con amoxicilina. Las consecuencias clínicas de estos fenómenos todavía no se conocen con precisión. No obstante, es recomendable que, siempre que sea posible, las dosis elevadas de amoxicilina se administren en ayunas.

Discusión

El tratamiento con amoxicilina o con amoxicilina más ácido clavulánico es muy común en la práctica clínica; aún hoy este antibiótico representa la primera opción de terapia para la OMA. Las modificaciones en la susceptibilidad de los gérmenes responsables de la OMA motivaron que cada vez se utilicen dosis más altas del antibiótico; actualmente se indican dosis de 80 a 90 mg/kg/día, muy eficaces y bien toleradas. Sin embargo, los fracasos terapéuticos persisten, inclusive en pacientes que cumplen adecuadamente el tratamiento. En opinión de los autores, estos fracasos obedecerían esencialmente a la absorción intestinal sumamente variable de la amoxicilina. La información en conjunto indica que para la amoxicilina como también para los antibióticos más nuevos, los parámetros FC y FD son cruciales para poder establecer el esquema óptimo de dosificación. En el caso de la amoxicilina, el nivel de absorción intestinal -determinado por múltiples factores- sería decisivo. Los polimorfismos genéticos en el sistema de los oligopéptidos transportadores también podrían influir en este proceso.

Conclusiones

Los datos aportados por este estudio ayudan a comprender mejor la variabilidad notoria de un paciente a otro en la absorción intestinal de la amoxicilina. Este aspecto y la dosis son las variables más importantes que determinan la biodisponibilidad del fármaco. La variabilidad en la absorción de la amoxicilina parece ser la causa principal de los fracasos terapéuticos en la OMA. Es posible que en el futuro sea necesario modificar los esquemas de administración -acortar los intervalos entre las dosis- además de aumentar la dosis.

Especialidad: Bibliografía - Otorrinolaringología