Comparación entre laTriple Terapia Antiagregante Frente a la Terapia Doble en Pacientes con Stent Liberador de Drogas

• AUTOR : Shim C y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : The Clopidogrel Resistance Can Be Attenuated with Triple Antiplatelet Therapy in Patients Undergoing Drug-Eluting Stents Implantation
• CITA : International Journal of Cardiology 134(3):351-355, May 2009
• MICRO : El agregado de cilostazol a la doble terapia antiagregante con aspirina y clopidogrel puede reducir la resistencia a este último y, de ese modo, podría disminuir la tasa de complicaciones como la trombosis del stent.

Introducción

La terapia estándar en los casos de pacientes sometidos a una intervención coronaria percutánea (ICP) con stent liberador de drogas (SLD) es la compuesta por aspirina y clopidogrel (doble terapia antiagregante), aunque puede generar importantes complicaciones en relación con la heterogeneidad en la inhibición plaquetaria lograda con ambos agentes, lo que puede derivar en trombosis intrastent.

Estudios anteriores sugieren que el agregado del inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa III cilostazol a la doble terapia antiagregante -de manera de conformar una triple terapia- es más efectivo para evitar las complicaciones trombóticas luego de la colocación del stent. No se conocen los mecanismos de los beneficios de esta triple terapia y su efecto sobre la respuesta a la aspirina y al clopidogrel.

Los autores de este artículo evaluaron la prevalencia de la resistencia a aspirina y clopidogrel en los pacientes con triple terapia, y compararon sus resultados con la aplicación de la doble terapia de antiagregación plaquetaria en los enfermos con ICP con SLD.

Métodos

Se seleccionaron 400 pacientes que entre octubre de 2006 y mayo de 2007 fueron sometidos a ICP con SLD; estos se asignaron en forma aleatoria a recibir doble terapia de antiagregación con aspirina y clopidogrel (grupo I; n = 200) o triple terapia con aspirina, clopidogrel y cilostazol (grupo II; n = 200). Los criterios de inclusión fueron enfermedad coronaria sintomática o isquemia miocárdica documentada (por pruebas de esfuerzo o centellograma con sestamibi), evidencia angiográfica de estenosis > 50% o colocación primaria de stent en pacientes con infarto agudo de miocardio (IAM) y un TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction) grado 3 posterior al procedimiento. Los criterios de exclusión fueron la presencia de contraindicaciones al uso de aspirina o clopidogrel, tratamiento con warfarina, sangrado activo o riesgo alto de hemorragia, disfunción plaquetaria conocida o recuento alterado de plaquetas (< 100 000/mm³). La administración de aspirina comenzó al menos dos días antes de la colocación del stent en los pacientes sometidos a procedimientos electivos y se indicó una dosis de carga de clopidogrel de 300 mg al menos 12 horas antes. Durante el procedimiento los pacientes recibieron heparina en dosis suficiente para mantener un tiempo de coagulación activado > 250 segundos. Las dosis de mantenimiento fueron de 100 mg/día para la aspirina, de 75 mg/día para el clopidogrel y de 100 mg/12 horas para el cilostazol. Entre los pacientes, 379 (grupo I, n = 186; grupo II, n = 193) fueron controlados en forma ambulatoria en las dos semanas siguientes al procedimiento.

Se obtuvieron muestras de sangre para hemograma completo y química con función renal y hepática, antes de la ICP con SLD y a las dos semanas de ésta.

La resistencia a la aspirina se evaluó mediante el analizador VerifyNow-ASA®, que mide la aglutinación plaquetaria en respuesta a cationes metálicos y propilgalato, los cuales activan la vía de la ciclooxigenasa-1; la prueba se basa en la capacidad de las plaquetas activadas de unirse al fibrinógeno y sus resultados se expresan como unidades de reacción de aspirina (URA); un URA > 550 define la resistencia a la aspirina.

La resistencia al clopidogrel se evaluó mediante el analizador VerifyNow-P2Y12®, que mide directamente los efectos del fármaco sobre el receptor P2Y12. También se basa en la capacidad de las plaquetas activadas de unirse al fibrinógeno y los resultados se expresan como unidades de reacción de P2Y12 (URP) y el porcentaje de inhibición. Un porcentaje de inhibición < 20% define la resistencia al clopidogrel.

Las variables continuas se expresan como promedios ± desvío estándar y las categóricas, como frecuencias y porcentajes. Se consideró significativo un valor de p < 0.05.

Resultados

Los grupos no mostraron diferencias significativas en relación con sus características demográficas, medicaciones concomitantes usadas, parámetros de laboratorio o características anatómicas; la frecuencia de la enfermedad de vasos múltiples fue similar, al igual que el número de stents coronarios por paciente.

Se observó resistencia a la aspirina en 40 de los 379 participantes (10.6%) y resistencia al clopidogrel en 112 (26.9%). En el grupo I hubo 21 casos (11.3%) de resistencia a la aspirina y 74 (40%) al clopidogrel. En el grupo II, 19 (9.8%) y 38 (19.7%), respectivamente.

No se detectaron diferencias significativas entre ambos grupos en cuanto a la prevalencia de la resistencia a la aspirina (11.3% frente al 9.8%; p = 0.647), pero sí hubo una reducción de la prevalencia de la resistencia al clopidogrel significativa en el grupo II (40% frente al 19.7%; p < 0.001). El URA fue levemente mayor en el grupo II pero sin diferencias significativas respecto del grupo I (448 ± 67 frente a 439 ± 64; p = 200). Sin embargo, el porcentaje de inhibición fue mayor en el grupo II (41.4 ± 24.3%; p < 0.001) que en el grupo I (26.5 ± 18.7%).

Discusión

De acuerdo con los autores, este estudio indica que la triple terapia antiagregante sería más efectiva que la doble terapia para disminuir la resistencia al clopidogrel en los pacientes con SLD, aunque no se señaló ninguna influencia sobre la resistencia a la aspirina. Este beneficio ya había sido sugerido en trabajos anteriores que demostraron reducciones en las tasas de trombosis intrastent o de eventos cardiovasculares graves frente a lo observado con la doble terapia antiagregante. En uno de estos ensayos se señaló, además, una disminución en la expresión de la P-selectina de las plaquetas luego de un plazo corto de tratamiento con cilostazol en pacientes ya medicados con aspirina y clopidogrel a quienes se les habían colocado stent. Se desconocía la razón del beneficio observado y la mayoría de los trabajos se hicieron en sujetos con stents no liberadores de droga.

Actualmente, se postula como una causa importante de trombosis intrastent la resistencia al clopidogrel. El estudio aquí presentado se refirió a pacientes con SLD y los autores lo señalan como el primero en el que se analiza el resultado del agregado de cilostazol a la doble terapia antiagregante para superar la resistencia al clopidogrel.

La resistencia a la aspirina está definida por valores de URA superiores a 550, pero en el caso del clopidogrel se han propuesto diversos umbrales con el sistema del VerifyNow®. En algunos trabajos, la respuesta al clopidogrel se ha clasificado en tres grupos: con respuesta al clopidogrel, > 30% de inhibición; con respuesta parcial, entre el 10 y el 30%; sin respuesta, < 10%. Los autores hallaron que con la triple terapia antiagregante la tasa de respuesta (> 30%) fue mayor y la de falta de respuesta (< 10%) menor que con la terapia doble.

Aún no se ha esclarecido el mecanismo por el cual se logra dicho beneficio con el agregado de cilostazol. Su mecanismo de acción consiste en la inhibición del AMP cíclico (AMPc) de la fosfodiesterasa III, con lo que se incrementa la actividad de la enzima y se reduce la degradación del AMPc; el aumento de este último promueve la inhibición de la agregación plaquetaria y vasodilatación. Un mecanismo sugerido para explicar la reducción de la resistencia al clopidogrel es la disminución de la degranulación de factores plaquetarios tales como la adenosina difosfato (ADP) y la serotonina como consecuencia de la reducción de los niveles intracelulares de calcio. El cilostazol ha demostrado inhibir la agregación plaquetaria inducida por ADP. EL VerifyNow® utiliza la combinación de ADP y prostaglandina E1 (PGE1) para medir directamente la acción del clopidogrel sobre el receptor P2Y12; el ADP activa al máximo los receptores P2Y1 y P2Y12 y la PGE1 suprime el aumento de calcio intracelular mediado por el P2Y1 inducido por ADP, por lo que así reduce la activación del P2Y1. Por esto, los autores sostienen que la inhibición inespecífica de la agregación plaquetaria no incidiría en la resistencia a la aspirina y al clopidogrel. En este estudio, el agregado de cilostazol modificó la resistencia al clopidogrel pero no a la aspirina, tal vez porque el cilostazol presenta un mecanismo específico de inhibición del ADP-P2Y12.

Los autores reconocen como limitaciones del presente trabajo el tamaño reducido de la población analizada, lo que dificulta la evaluación de desenlaces clínicos como la trombosis intrastent. En segundo lugar, el VerifyNow® fue el único medio empleado para comprobar la actividad plaquetaria, aunque es un sistema validado por la Food and Drug Administration para analizar la resistencia a la aspirina y al clopidogrel, así como la respuesta plaquetaria específica para cada fármaco. En tercer lugar, la adhesión al tratamiento sólo se determinó mediante interrogatorio; pero como la resistencia al clopidogrel se evaluó dos semanas después de la ICP, suponen que la falta de adhesión no sería una limitación significativa en la población estudiada.

Como conclusión, sostienen que la triple terapia antiagregante puede reducir la resistencia al clopidogrel en pacientes sometidos a una ICP con SLD. Se requieren estudios aleatorizados más extensos para comparar los desenlaces clínicos de la doble terapia antiagregante frente a la triple terapia, sobre la base de la respuesta al clopidogrel.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Clínica Médica