Un Único Esquema de Terapia Antiagregante no Sería Apto para Todos los Casos de Revascularización Coronaria

• AUTOR: Bonello L, De Labriolle A, Waksman R y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: Emergence of the Concept of Platelet Reactivity Monitoring of Response to Thienopyridines
• CITA : Heart 95(15):1214-1219, Ago 2009
• MICRO : Numerosos estudios confirmaron la eficacia del clopidogrel en la reducción de eventos trombóticos en los pacientes con síndromes coronarios agudos sometidos a intervención coronaria percutánea. Sin embargo, como no todos los pacientes responden al clopidogrel de la misma manera, se debería controlar la respuesta y ajustar la terapia a cada caso.

Historia

La evolución de los pacientes con enfermedad coronaria y especialmente con síndromes coronarios agudos (SCA) mejoró en forma considerable desde que se introdujo la angioplastia. La utilización de endoprótesis vasculares (stents) mejora la seguridad y la eficacia de la intervención coronaria percutánea (ICP), ya que se asocia con una reducción significativa del riesgo de trombosis y de una nueva estenosis. No obstante, durante los primeros años el procedimiento todavía se acompañaba de un riesgo considerable de trombosis por la activación plaquetaria. La introducción de la ticlopidina mejoró sustancialmente la evolución; sin embargo, el fármaco se asocia con efectos adversos hematológicos importantes que motivaron la creación de una tienopiridina de segunda generación, el clopidogrel, con una eficacia antiagregante similar, pero con un perfil de seguridad mucho más favorable.

Numerosos estudios confirmaron la utilidad del clopidogrel en la prevención de eventos cardiovasculares graves en los pacientes con enfermedad coronaria y particularmente en los sometidos a ICP. Aún así, la trombosis sigue siendo una complicación posible; en esta instancia se considera que el tratamiento con clopidogrel no ha sido exitoso. Los estudios con pruebas biológicas demostraron activación plaquetaria persistente, un fenómeno que sugiere resistencia o baja respuesta al fármaco. En esta revisión, los autores analizan la relación entre el fracaso terapéutico y la baja respuesta al clopidogrel y discuten el nuevo concepto de control de la reactividad plaquetaria (RP) en los pacientes sometidos a ICP.

Clopidogrel

Mecanismo de acción

El clopidogrel es un profármaco inactivo que se absorbe rápidamente en el intestino. Sólo el 15% del fármaco es transformado al metabolito tiol activo en el hígado, por acción de las isoenzimas CYP3A4, CYP3A5 y CYP2C19 del sistema P450. Los metabolitos activos se unen al receptor P2Y₁₂ del adenosín difosfato (ADP) de manera permanente e irreversible, por lo que la actividad del receptor queda inhibida durante toda la vida de las plaquetas. Dicho bloqueo impide la activación del receptor de la glucoproteína (gp) IIb/IIIa y la agregación plaquetaria.

Métodos comunes para la evaluación de la reactividad de las plaquetas

Ninguna prueba aislada es útil para conocer globalmente la biología de las plaquetas y el estado de activación.

La agregometría con ADP como agonista es la prueba más utilizada para valorar la RP en respuesta al clopidogrel. Sin embargo, en este contexto, el ensayo presenta numerosas desventajas, especialmente por la falta de estandarización. Además, en la agregometría influyen otros antiagregantes plaquetarios. El ensayo comercial del P2Y₁₂ (VerifyNow) tiene algunas ventajas metodológicas.

El ensayo VASP (vasodilator-stimulated phosphoprotein) es una prueba específica para el receptor P2Y₁₂ del ADP que utiliza la citometría de flujo. El cociente de la proteína VASP fosforilada/desfosforilada en las plaquetas se correlaciona con la inhibición de la unión del fibrinógeno, de la gp IIb/IIIa y de la RP inducida por el clopidogrel. La falta de efecto por otros antiagregantes es una de las ventajas del procedimiento.

Resistencia biológica al clopidogrel y baja respuesta al fármaco

Un amplio estudio reveló la gran variabilidad interindividual en la RP después de la administración de una dosis de 300 mg de clopidogrel. Varios trabajos posteriores confirmaron los primeros hallazgos y pusieron de manifiesto que en algunos pacientes la RP no se modifica o sólo cambia levemente con el tratamiento. La variabilidad persiste cuando se utiliza una dosis de carga (DC) de 600 mg.

La resistencia biológica al clopidogrel se definió empíricamente, al comienzo, como un descenso inferior al 10% en la RP en comparación con los valores basales, después de una DC de clopidogrel. Los estudios posteriores mostraron que la determinación, luego del tratamiento, predice mejor el riesgo trombótico en comparación con la medición anterior a la terapia. Sin embargo, todavía no se dispone de un umbral específico para definir la RP y la resistencia biológica al clopidogrel. Por ello, en el resto del artículo los autores no aplican el concepto de resistencia al fármaco sino de baja respuesta al clopidogrel (BRC).

Mecanismos que influyen en la variabilidad interindividual en la respuesta al clopidogrel

Numerosos factores clínicos y genéticos contribuyen a esta variabilidad. La dosis inadecuada y el índice de masa corporal elevado son algunos de los factores clínicos de influencia; asimismo, las diferencias individuales en la absorción intestinal y en el metabolismo por el sistema citocromo P450 también modifican la respuesta plaquetaria al clopidogrel. Los polimorfismos genéticos en los receptores plaquetarios y en las enzimas hepáticas son algunos de los elementos genéticos que pueden intervenir en la variabilidad de la respuesta de un sujeto a otro. Un fenómeno importante para tener en cuenta es que algunos de los mecanismos que participan en la variabilidad pueden ser modificados.

Relación entre la BRC y los eventos trombóticos después de la ICP

El fracaso terapéutico se define por los eventos trombóticos agudos o subagudos del stent o por la recidiva de la trombosis. Este parámetro representa el mejor indicador para conocer la eficacia, ya que el principal objetivo del tratamiento es evitar esas complicaciones.

El estudio Platelet Reactivity in Patients and Recurrent Events Post-Stenting (PREPARE POST-STENTING) halló una asociación entre la RP y la aparición de eventos trombóticos luego del alta: muerte por causa cardiovascular, infarto de miocardio, angina inestable y accidente cerebrovascular (ACV). En el estudio, un umbral del 50% de RP luego del tratamiento se asoció con eventos trombóticos durante los 6 meses posteriores. Otros dos estudios confirmaron esta asociación. El umbral considerado se vincula con un alto valor predictor negativo. En una investigación, los pacientes con un índice VASP inferior al 50% tuvieron un índice muy bajo de complicaciones trombóticas luego de la ICP, mientras que los enfermos con un índice superior al 50% presentaron complicaciones con mucha mayor frecuencia. De acuerdo con la información actual, la RP posterior al tratamiento podría predecir en forma confiable el riesgo de eventos trombóticos en los pacientes sometidos a ICP.

Abordaje de los enfermos con BRC

Dosis del fármaco

En un estudio, el aumento de la DC de 300 a 600 mg se asoció con una mayor inhibición de la RP y con reducción de la incidencia de BRC; los hallazgos sugieren que una mayor DC disminuye el número de pacientes con BRC y el riesgo de eventos trombóticos.

Sin embargo, la utilización de una DC de 600 mg no modifica la variabilidad interindividual en la respuesta al clopidogrel; en algunos pacientes así tratados ésta sigue siendo baja. El uso de dosis superiores a los 600 mg no se acompaña de una mayor inhibición de la RP porque la concentración plasmática del metabolito activo no aumenta, tal vez como consecuencia de la absorción intestinal limitada. Algunos trabajos demostraron que la repetición de una DC de 600 mg cada 24 horas disminuye la RP; este abordaje sería útil en algunos pacientes con BRC. De acuerdo con los datos, los enfermos podrían clasificarse en tres grupos según su respuesta al clopidogrel: pacientes con buena respuesta (inhibición elevada de la RP; VASP inferior al 50%) después de una DC de 600 mg; sujetos con BRC (VASP superior al 50%) después de la primera DC de 600 mg pero que alcanzan una inhibición eficaz de la RP con dosis repetidas, y pacientes resistentes (poca o ninguna respuesta al fármaco [VASP de más del 50% a pesar de 4 dosis de carga de 600 mg de clopidogrel]).

Nuevos antagonistas del receptor P2Y₁₂-ADP

El AZD6140, el cangrelor y el prasugrel son ejemplos de estos fármacos; los dos primeros se asocian con una inhibición mayor y más rápida de la RP. Diversos estudios en marcha comparan la eficacia de estos nuevos fármacos respecto del clopidogrel. El prasugrel, una tienopiridina de tercera generación, es un profármaco que debe activarse en el hígado. En un estudio realizado en pacientes sometidos a ICP por SCA, el prasugrel se asoció con menos eventos trombóticos que el clopidogrel. Sin embargo, el tratamiento con prasugrel se acompañó de un índice más alto de episodios de hemorragia grave; la mortalidad fue semejante en los 2 grupos.

Control de la RP individual en respuesta a las tienopiridinas

Los estudios demostraron que existe un umbral de inhibición de la RP para evitar los eventos trombóticos, un fenómeno que avala el concepto del control individual de la RP en respuesta al clopidogrel. Un estudio multicéntrico y aleatorizado evaluó las consecuencias clínicas del ajuste de la DC del clopidogrel en pacientes con BRC después de la administración de 600 mg del fármaco. Un valor de RP superior al 50% -según el índice VASP- después de esta dosis permitió definir la BRC. Los enfermos con BRC fueron aleatorizados a un grupo control y a un grupo de terapia individual, según los valores del VASP. En estos últimos se administraron hasta 3 dosis adicionales de clopidogrel (de 600 mg cada una) con la finalidad de descender el VASP a menos del 50% antes de la ICP. Los sujetos de este último grupo tuvieron una inhibición de la RP del 63% en promedio y una frecuencia significativamente más baja de eventos trombóticos -incluso de muerte de origen cardiovascular, infarto de miocardio y necesidad de revascularización- en comparación con el grupo control, durante el año de seguimiento. La mejor evolución se atribuyó, sobre todo, a la reducción de la incidencia de trombosis del stent. Como este abordaje no incrementó el riesgo de hemorragia podría ser útil para ajustar la dosis del clopidogrel en forma individual.

Conclusiones

La información indica que una única terapia antiagregante plaquetaria no es igualmente eficaz en todos los enfermos que serán sometidos a ICP. Los estudios sugieren un umbral de RP para evitar eventos trombóticos después del procedimiento de revascularización sin que se eleve el riesgo de hemorragia. Sin embargo, todavía no se dispone de conclusiones firmes al respecto; es de esperar que los estudios en marcha con los nuevos fármacos sean útiles en este sentido, concluyen los expertos.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología