Agentes Antitrombóticos y Antiagregantes Novedosos en el Diseño de un Ensayo Clínico

• AUTOR : Topol EJ
• TITULO ORIGINAL : Evolution of Improved Antithrombotic and Antiplatelet Agents: Genesis of the Comparison of Abciximab Complications with Hirulog [and Back-Up Abciximab] Events Trial (CACHET)
• CITA : American Journal of Cardiology 82(8B):63-68, Oct 1998
• MICRO : Se revisan las características de nuevos agentes antitrombóticos y antiagregantes que dan origen al diseño del estudio CACHET, para su aplicación durante la intervención coronaria percutánea.

Introducción

La cardiología intervencionista ha evolucionado notablemente en los últimos años, con el advenimiento de los stents y de la farmacoterapia adyuvante. Aunque la aspirina y la heparina formaron parte del tratamiento angioplástico desde sus inicios, se han sumado nuevos agentes o combinaciones de éstos. Esta revisión trata de los nuevos agentes anticoagulantes que se emplean durante el tratamiento de revascularización coronaria, información que sirvió de base para el diseño del Comparison of Abciximab Complications with Hirulog [and Back-Up Abciximab] Events Trial (CACHET), en el que se evaluó el efecto de la bivalirudina, un anticoagulante potente, asociado con el inhibidor de la glucoproteína (GP) IIb/IIIa plaquetaria abciximab, cuyo diseño y fundamentos también se detallan.

Anticoagulantes novedosos en el laboratorio de cateterismo cardíaco

La heparina fue el único agente disponible durante más de 15 años, hasta la aparición de la bivalirudina en 1989. Esta última está relacionada con la hirudina natural y ambas son inhibidores potentes de la trombina. La bivalirudina es un inhibidor directo de la trombina, ya que se liga tanto a su sitio catalítico como al aniónico, y es capaz de inactivar la trombina ligada a un coágulo. Además, no se inactiva por el factor IV plaquetario o por las proteínas plasmáticas, ni requiere cofactores como la heparina, por lo que su efecto anticoagulante es potente y presenta baja variabilidad entre los distintos pacientes.

En sujetos sometidos a angioplastia coronaria percutánea se comparó la bivalirudina con la heparina; en las dosis más altas, la primera fue tan eficaz como la heparina y, en algunos casos, superior. En un estudio, más de 4 000 pacientes fueron asignados en forma aleatoria a recibir heparina o bivalirudina, y se comprobó la reducción de los episodios de hemorragia con esta última. Pese a que se empleó una dosis alta de heparina, se constató que la incidencia de hemorragias asociada con el tratamiento con bivalirudina fue la más baja observada con cualquier agente anticoagulante o antiagregante en cardiología intervencionista. Más aun, al comparar los resultados ajustados al tiempo activado de coagulación, las tasas de hemorragia con esta droga fueron considerablemente menores que con heparina. Dentro de un grupo de alto riesgo, conformado por los sujetos con angina inestable o infarto agudo de miocardio (IAM) sometidos a angioplastia, la bivalirudina resultó superior que la heparina, ya que se asoció con la reducción del riesgo de IAM, tanto fatal como no fatal, y con menores complicaciones hemorrágicas. Se concluyó que, en pacientes con síndromes coronarios agudos, la bivalirudina conjuga mayor eficacia y seguridad que la heparina.

En un estudio en más de 1 100 pacientes con angina inestable sometidos a angioplastia se ha probado la hirudina recombinante frente a la heparina y se comprobó que la primera se asoció con una reducción mayor del 35% de los eventos adversos precoces. El seguimiento a los 6 meses no demostró disminución de la necesidad de procedimientos de revascularización, de la misma manera que lo observado con la bivalirudina.

Por último, estos dos inhibidores directos de la trombina se asociaron con la reducción significativa de resultados adversos precoces, principalmente en sujetos con síndromes coronarios agudos.

Bloqueo de la GP IIb/IIIa plaquetaria en cardiología intervencionista

El fármaco más ampliamente utilizado durante la angioplastia es la aspirina, desde que se demostró que su empleo reduce en forma dramática la incidencia de oclusión vascular aguda. Hacia fines de la década del 80 se iniciaron los primeros estudios con abciximab, que produce un bloqueo potente del receptor de la GP IIb/IIIa y genera inhibición duradera de la agregación plaquetaria frente a la mayoría de los agonistas empleados. Sobre la base de estos datos, se evaluó su eficacia tanto en el caso de angioplastia de alto riesgo como en las de rutina, seguidas de colocación de stent electivo. La incidencia de muerte y de IAM no fatal a los 30 días del procedimiento disminuyó en un 50%. Estos resultados validaron los inhibidores de la GP IIb/IIIa para su empleo durante la angioplastia, ya que proveen beneficio en las primeras horas o días luego del procedimiento aunque, en el caso del IAM, la baja incidencia se mantiene en el seguimiento a largo plazo. Además, este agente parece no tener un efecto significativo sobre la tasa de restenosis, aunque los datos iniciales de un estudio posterior sugieren menor requerimiento de procedimientos de revascularización. Recientemente se han aprobado otros dos agentes de esta familia, el tirofibán y el eptifibatide, para el tratamiento del síndrome coronario agudos; probablemente, pronto se emplearán dentro de las prácticas de la cardiología intervencionista.

Problemas con los inhibidores de la GP IIb/IIIa

Entre los inconvenientes del tratamiento con este tipo de agentes se incluyen las complicaciones hemorrágicas. En el primer estudio que evaluó el abciximab se observaron el doble de hemorragias que con placebo, a pesar de que en las dos ramas se administraron dosis altas de heparina. Sin embargo, en estudios posteriores se determinó que el abciximab asociado con dosis menores de heparina ajustadas según el peso generaba las mismas tasas de hemorragia que la heparina en dosis estándar. Otro motivo de preocupación son los casos que deben ser sometidos a cirugía de revascularización de emergencia luego del tratamiento con abciximab. Aunque el uso de este agente disminuye la probabilidad de requerir esta intervención, en caso de que fuera necesaria, la transfusión de plaquetas permite revertir el efecto antiagregante de la droga. Por otra parte, el abciximab tiene un costo tan elevado que limita su empleo por razones meramente económicas, principalmente fuera de los EE.UU., en donde se utiliza en menos del 10% de los procedimientos. La desventaja agregada de esta situación es que, en la mayoría de los casos, no se recurra al uso de abciximab como agente preventivo sino como segunda opción, cuando el resultado inicial es subóptimo. El empleo de abciximab como segunda línea de tratamiento, cuando el paciente ya ha recibido dosis altas de heparina o de otros agentes antiagregantes, genera aumento del riesgo hemorrágico. Por último, no existe un método adecuado para identificar los mejores candidatos para la terapia con abciximab, ya que los estudios realizados no encontraron características clínicas o angiográficas que se asociaran con beneficios específicos con este tratamiento.

Génesis del CACHET

Este estudio surgió a partir de la evaluación de la eficacia y la seguridad de la bivalirudina y de los inconvenientes detallados para el abciximab. Según el autor, la estrategia de combinar abciximab con dosis bajas de heparina -ajustadas según el peso (70 U/kg)- y aspirina, además de un antagonista del receptor de adenosina difosfato (ADP) en los pacientes que reciban stents, consiste en el nuevo parámetro de referencia de la profilaxis antitrombótica adyuvante en la intervención coronaria percutánea. La rama experimental contempla el uso de bivalirudina, que se asocia con menos complicaciones hemorrágicas que la heparina, por lo que se indicaría para el uso ulterior de abciximab. Por otra parte, al emplear un anticoagulante de mayor potencia que la heparina al comienzo del procedimiento vascular, se postula que habría menor requerimiento de un agente anti-GP IIb/IIIa. Asimismo, la administración -previa al procedimiento- de aspirina asociada con un antagonista del receptor de ADP, como el clopidogrel, produciría menor cantidad de eventos mediados por plaquetas. Esta última afirmación se sustenta en 2 estudios en los que se observó que la administración previa de aspirina y ticlopidina se vincula con menor incidencia de IAM posterior al procedimiento. En el caso del estudio CACHET, se optó por el clopidogrel, ya que la ticlopidina se asocia con eventos adversos graves -como mielotoxicidad y púrpura trombótica trombocitopénica-, se administra en dos tomas diarias y es más costosa.

Diseño del estudio CACHET

Fueron incluidos 5 000 pacientes asignados en forma aleatoria a recibir abciximab con aspirina y heparina (70 U/kg) o bivalirudina con aspirina y, luego, abciximab ad hoc. Los pacientes que requirieron stents, además, recibieron una dosis de carga de clopidogrel antes del procedimiento; en el caso de concretar la colocación del stent, se siguió con una dosis de mantenimiento de 75 mg/día durante un mes. Luego del ingreso al estudio, los pacientes asignados a la rama de bivalirudina recibieron un bolo y una infusión de 4 horas de la droga. Si alguno de los resultados con el tratamiento inicial no resultó óptimo, el investigador recurrió al empleo de abciximab. El criterio principal de valoración fue la tasa de eventos adversos a los 30 días, que incluyeron la muerte, el IAM o la necesidad de cirugía de revascularización.

El ensayo apuntó a la equivalencia

La intención de los investigadores fue establecer la equivalencia entre los dos esquemas de tratamiento propuestos. La posibilidad de que el abciximab se utilice para el rescate de los pacientes con escasa respuesta inicial podría brindar la posibilidad de validar este recurso terapéutico durante el procedimiento endovascular, así como el resto de los inhibidores de la GP IIb/IIIa. Para que los resultados se consideren similares entre ambas ramas de asignación, los porcentajes de eventos a los 30 días deberán situarse a una diferencia no mayor de 2 puntos.

El futuro

El estudio CACHET mostró que la administración de bivalirudina es una estrategia mejorada en la anticoagulación, por lo que su diseño podría servir como modelo para futuros estudios de evaluación de otras drogas, como las heparinas de bajo peso molecular, los inhibidores del factor Xa y los antagonistas del factor tisular. El objetivo final de estos desarrollos será alcanzar el nivel óptimo de anticoagulación y antiagregación para asegurar la eficacia de los procedimientos de revascularización coronaria, mientras que el empleo de una prueba junto a la cabecera del paciente para evaluar el nivel de bloqueo del receptor de la GP IIb/IIIa podría contribuir a la seguridad y la eficacia del procedimiento.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología