El Clopidogrel Mejora la Evolución de los Pacientes con SíndromesCoronarios Agudos

• AUTOR : Yusuf S
• TITULO ORIGINAL : Effects of Clopidogrel in Addition to Aspirin in Patients with Acute Coronary Syndromes without ST-Segment Elevation
• CITA : New England Journal of Medicine 345(7):494-502, Ago 2001
• MICRO : En pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST, el agregado de clopidogrel al tratamiento con aspirina reduce significativamente la combinación de muerte de causa cardiovascular, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular.

Introducción

La ruptura y ulceración de la placa aterosclerótica coronaria es el paso previo a la trombosis, que desencadena el síndrome coronario agudo (SCA). Si bien la aspirina y la heparina reducen el riesgo de muerte, de un nuevo infarto agudo de miocardio (IAM) y de eventos isquémicos recurrentes, aún persiste un riesgo importante de nuevos eventos, tanto en el corto como en el largo plazo. Los bloqueantes del receptor de la glucoproteína (GP) IIb/IIIa mejoran la evolución inmediata en pacientes tratados con una estrategia invasiva, pero el beneficio no se mantiene en el largo plazo y aun puede incrementar la mortalidad. La heparina de bajo peso molecular, utilizada luego de la semana de tratamiento, tampoco ha mostrado beneficio. Aunque la anticoagulación crónica por vía oral puede ser beneficiosa, todavía no se dispone de resultados concluyentes.

Por su parte, la ticlopidina y el clopidogrel inhiben la agregación plaquetaria inducida por el adenosín difosfato (ADP), mecanismo por el que se reducen los eventos isquémicos. La combinación con aspirina, que bloquea la vía mediada por el tromboxano, puede mostrar efectos aditivos. En pacientes sometidos a angioplastia y colocación de stent coronario, esta combinación redujo la incidencia de IAM en el corto plazo, respecto del tratamiento con aspirina o warfarina solas.

El comité de autores diseñó el estudio Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events (CURE) para comparar la eficacia y seguridad precoces y a largo plazo del uso conjunto de clopidogrel más aspirina, comparado con esta última sola, en pacientes con SCA sin elevación del segmento ST.

Métodos

El estudio CURE tuvo un diseño aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo, para comparar clopidogrel contra placebo en pacientes con SCA sin elevación del segmento ST. Los sujetos fueron potencialmente elegibles para el estudio si tenían hasta 24 horas de internación desde el comienzo de los síntomas, sin elevación del segmento ST en el electrocardiograma (ECG). Inicialmente, se incluyeron pacientes mayores de 60 años sin cambios en el ECG y con antecedentes de enfermedad coronaria, pero luego de los primeros 3 000 pacientes incluidos, se recomendó seleccionar sólo aquellos que mostraran cambios en el ECG o con elevación de las enzimas cardíacas. Fueron excluidos los individuos con contraindicaciones para recibir tratamiento antitrombótico o inhibidores plaquetarios, con alto riesgo de sangrado, insuficiencia cardíaca grave, en tratamiento anticoagulante por vía oral, sometidos a revascularización coronaria en los 3 meses previos o tratados con inhibidores de la GP IIb/IIIA en los 3 días previos.

Posteriormente, los pacientes fueron asignados en forma aleatoria para recibir clopidogrel en una dosis de carga de 300 mg por vía oral, seguida de 75 mg/día durante 3 a 12 meses (promedio 9 meses) o placebo. La aspirina se indicó en dosis de 75 a 325 mg al inicio, y la dosis se mantuvo junto con la droga en estudio. Las evaluaciones de seguimiento se realizaron en el momento del alta hospitalaria, al mes y a los 3 meses luego del alta, y cada 3 meses hasta el final del estudio.

Los criterios principales de valoración fueron la combinación de muerte cardiovascular, IAM y accidente cerebrovascular (ACV), y la combinación de muerte cardiovascular, IAM y ACV o isquemia refractaria, en tanto que los criterios secundarios de valoración abarcaron la isquemia grave, la insuficiencia cardíaca y la necesidad de revascularización. La evaluación de la seguridad incluyó complicaciones hemorrágicas graves y leves. Todos los eventos fueron definidos por profesionales que no tenían conocimiento del tratamiento asignado a los pacientes.

Se calculó una muestra necesaria de 12 500 sujetos con un alfa de 0.045 y una potencia del 90% para detectar una reducción del 16.9% del riesgo respecto del placebo (10% de eventos).

Resultados

Se incluyeron 6 259 pacientes en el grupo de clopidogrel (38.7% de sexo femenino, con una edad promedio de 64.2 + 11.3 años), mientras que el grupo placebo incluyó 6 303 sujetos de 64.2 + 11.3 años, con 38.3% de mujeres. No existieron diferencias significativas en cuanto a las características basales entre los grupos de estudio, como antecedentes cardiovasculares, factores de riesgo coronarios, hallazgos en el ECG o tratamiento en el momento del ingreso.

La combinación de muerte cardiovascular, IAM y ACV se produjo en 582 de 6 259 (9.3%) pacientes del grupo de clopidogrel en comparación con 719 de 6 303 (11.4%) sujetos del grupo placebo (riesgo relativo [RR]: 0.80; intervalo de confianza del 95% [IC]: 0.72-0.90; p < 0.001). La frecuencia de muerte cardiovascular, IAM, ACV o isquemia refractaria también fue más alta en el grupo placebo (1 187 pacientes, 18.8%) que en el grupo de clopidogrel (1 035 pacientes, 16.5%) (RR: 0.86; IC: 0.79-0.94; p < 0.001). El número de eventos analizados en forma individual fue menor en el grupo de clopidogrel, aunque las diferencias significativas sólo se verificaron con el evento IAM. Con respecto a la isquemia refractaria, se observaron diferencias solamente en el período inicial de hospitalización (85 pacientes en el grupo de clopidogrel contra 125 en el grupo placebo; RR: 0.68; IC: 0.52-0.90; p = 0.007).

Las hemorragias graves fueron más frecuentes en el grupo de clopidogrel (3.7%) que en el grupo placebo (2.7%) (RR: 1.38; IC: 1.13-1.67; p = 0.001). Ciento treinta y cinco (2.2%) pacientes presentaron sangrados con compromiso vital en el grupo de clopidogrel contra 112 en el grupo placebo (1.8%) (RR: 1.21; IC: 0.95-1.56). El riesgo de hemorragias leves también fue más elevado en los sujetos tratados con clopidogrel (322 pacientes, 5.1%) respecto del placebo (153 pacientes, 2.4%) (p < 0.001).

Discusión

Según el comité investigador, el estudio demostró el beneficio del clopidogrel sumado al régimen de tratamiento para pacientes con SCA sin elevación del segmento ST. El clopidogrel reduce el riesgo de IAM y de isquemia recurrente, con una tendencia a la disminución del ACV y la muerte cardiovascular. Este beneficio se observó tanto en pacientes sometidos a procedimientos de revascularización como en aquellos no tratados de esta forma, y con riesgo cardiovascular previo alto, mediano o bajo. Las diferencias con el grupo placebo comenzaron a las 24 horas de tratamiento y se mantuvieron hasta el final del estudio.

La frecuencia de hemorragias graves y leves se incrementó con clopidogrel, de forma similar al aumento observado en los estudios que compararon aspirina sola contra placebo. Sin embargo, el riesgo de sangrado fue menor que el verificado en la mayoría de los estudios que utilizaron inhibidores de la GP IIb/IIIA. No se detectaron otros efectos adversos de importancia, por lo que los hallazgos indican que la combinación de clopidogrel y aspirina es tan bien tolerada como la aspirina sola.

En conclusión, el comité de autores sostiene que el clopidogrel reduce en forma significativa el riesgo de eventos combinados de muerte por causa cardiovascular, IAM no fatal y ACV, así como una serie de eventos isquémicos relacionados, aunque la asociación con aspirina incrementa el riesgo de hemorragias.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología