Eficacia y Tolerabilidad del Linezolid en la Población Pediátrica

• AUTOR : Chiappini E, Conti C, de Martino M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Clinical Efficacy and Tolerability of Linezolid in Pediatric Patients: A Systematic Review
• CITA : Clinical Therapeutics 32(1):66-88, Ene 2010
• MICRO : En niños con bacteriemia, neumonía e infecciones de la piel y partes blandas por bacterias grampositivas, el linezolid se asocia con altos índices de curación. Se requiere de más estudios acerca de su tolerabilidad a largo plazo, así como sobre su utilización en otros procesos, como la osteomielitis o la endocarditis.

 

Introducción

El linezolid (LIN) es el primer antibiótico de la familia de las oxazolidinonas aprobado para el tratamiento de las infecciones graves por bacterias grampositivas resistentes a la vancomicina. Este fármaco actúa por medio de la inhibición de síntesis proteica al unirse con el componente de ARN de la subunidad 50S del ribosoma bacteriano y, de este modo, inhibir la formación del complejo funcional de iniciación 70S. Por lo tanto, su mecanismo de acción difiere del de otros antibióticos que impiden la síntesis bacteriana de proteínas, habitualmente mediante la interferencia con el proceso de elongación.

Tiene actividad bactericida sobre los estreptococos (incluido Streptococcus pneumoniae) y acción bacteriostática sobre Staphylococcus spp y Enterococcus spp (incluidos los enterococos resistentes a la vancomicina [ERV], Staphylococcus aureus resistente a la meticilina [SAMR] y los estafilococos coagulasa negativos resistentes a la meticilina). Además de su amplio espectro sobre diferentes bacterias grampositivas, el fármaco parece activo sobre ciertos anaerobios, Chlamydia spp, Mycoplasma spp y micobacterias.

El LIN tiene baja unión a las proteínas plasmáticas, por lo que se lo encuentra como fracción libre en los tejidos bien prefundidos. Se caracteriza por su adecuada penetración en el hueso, la piel, los pulmones y el líquido cefalorraquídeo. Además, su elevada biodisponibilidad en el contexto de la administración por vía oral permite el alta hospitalaria más precoz en los pacientes tratados con este fármaco.

Sin embargo, de acuerdo con algunas revisiones recientes, se señala la necesidad de observar los riesgos potenciales de toxicidad. El LIN puede actuar como inhibidor reversible de la monoaminooxidasa tipo A (MAO) con riesgo de elevación de la presión arterial y de síndrome serotoninérgico cuando se lo administra con otros inhibidores de esta enzima. Además, se ha asociado con neuropatía, en especial después de la administración prolongada.

En este contexto, la Food and Drug Administration (FDA) ha autorizado la utilización de LIN en pacientes pediátricos para el tratamiento de las infecciones por ERV, así como de las infecciones intrahospitalarias provocadas por S. aureus (incluido SAMR) y para algunas neumonías adquiridas en la comunidad. Sobre la base de estos datos, los expertos se propusieron la realización de una revisión sistemática del uso de LIN en los niños.

Materiales y métodos

Los autores llevaron a cabo una búsqueda en las bases de datos Cochrane Library, EMBASE y Medline de los artículos publicados acerca del uso de LIN en niños y adolescentes hasta julio de 2009. Se evaluaron, además, las citas de todos los ensayos relevantes.

Resultados

Tras la exclusión de los ensayos que incluían pacientes adultos y de las referencias duplicadas, se seleccionaron 47 ensayos, entre los que se incluyeron estudios farmacocinéticos (n = 5), informes de casos (n = 32), ensayos controlados y aleatorizados (n = 6), estudios clínicos controlados (n = 2) y subanálisis de otras publicaciones o datos (n = 2).

De este modo, la información acerca de la farmacocinética del LIN se obtuvo a partir de protocolos en el que participaron 447 niños. De acuerdo con los datos disponibles, los parámetros farmacocinéticos de este fármaco dependen de la edad, que parece correlacionarse con la depuración del LIN. En un metanálisis (n = 136) se confirmó que la farmacocinética del LIN en el compartimiento plasmático depende de la edad, por lo que se propuso la estratificación de la dosis en función del grupo etario. Así, se señaló que los niños de menos de 12 años presentaron menor área bajo la curva, con mayor depuración y menor semivida del fármaco, en comparación con los adultos.

Por otra parte, sólo se dispone de datos escasos relacionados con la farmacocinética de este antibiótico en los niños menores de un año, en los que se ha observado una importante variabilidad interindividual de los niveles circulantes.

En otro orden, en función de una casuística retrospectiva (n = 10), se señaló que los niños con fibrosis quística con exacerbaciones pulmonares por SAMR parecen requerir dosis mayores de LIN. El tratamiento pareció relacionarse con mejoría clínica, si bien no se logró la erradicación del germen de las secreciones respiratorias.

En relación con la eficacia clínica del antibiótico, los autores identificaron 8 ensayos clínicos en los que se empleó LIN en pacientes pediátricos y mencionan 2 estudios no controlados que incluyeron niños con neumonía adquirida en la comunidad (n = 78) y otitis media aguda (n = 65), en los que se comprobaron tasas de curación de 92.4% y 69.1%, respectivamente. Los 6 artículos restantes correspondieron a protocolos aleatorizados y controlados con cefadroxilo o vancomicina que incluyeron niños con infecciones respiratorias intrahospitalarias o bacteriemia por gérmenes grampositivos. Los expertos señalan que la eficacia clínica del LIN en estos ensayos no difirió de modo significativo de la descrita para la vancomicina, si bien el primero se asoció con menor tendencia a presentar efectos adversos. Agregan que en un metanálisis previo de 12 ensayos, con más de 6 000 pacientes adultos y pediátricos con infecciones por grampositivos multirresistentes, se manifestó que el LIN fue más eficaz que los glucopéptidos o los betalactámicos para la resolución clínica de las infecciones de partes blandas (odds ratio [OR]: 1.67) y la bacteriemia (OR: 2.07). Asimismo, el LIN se asoció con eficacia similar a la de los glucopéptidos para el tratamiento de las neumonías (OR: 1.03). Aunque se observó una tendencia a mayor proporción de efectos adversos entre los sujetos tratados con LIN (OR: 1.40), los índices de mortalidad fueron similares para ambos grupos (OR: 0.97). Los autores advierten que no se efectuó un subanálisis de los participantes pediátricos en ese trabajo.

En otro orden, se identificaron 76 casos clínicos en los que se empleó LIN en niños para el tratamiento de las infecciones del sistema nervioso central (ventriculitis, meningitis, abscesos), endocarditis, infecciones osteoarticulares, abdominales (incluidas las enterocolitis necrotizantes en neonatos prematuros), sepsis, bacteriemia e infecciones asociadas con catéteres venosos centrales. Si bien se trató de información limitada como consecuencia de su carácter anecdótico, los casos clínicos brindan datos relacionados con el uso de este fármaco en la práctica clínica cotidiana.

Por otra parte, los investigadores señalan que el LIN se asocia con diversos efectos adversos, entre los que se mencionan las cefaleas, la diarrea, las náuseas y la acidosis láctica. La mayor parte de los efectos adversos se verifica en tratamientos prolongados, en especial en aquellos que superan el máximo de 28 días sugerido por la FDA. La mielosupresión es una reacción adversa reversible, descrita en el 1.9% a 6.4% de la población pediátrica, y se presume que la coadministración de vitamina B₆ podría asociarse con efectos preventivos. La neuropatía periférica y óptica, que aparece en el 0.4% y 9.1% de los adultos tratados con LIN, respectivamente, sólo se ha mencionado en forma esporádica en niños. Se considera que tanto este efecto adverso como la mielosupresión y la acidosis láctica se atribuyen a la inhibición de la síntesis proteica mitocondrial. Asimismo, debido a su acción como inhibidor competitivo de la MAO, el LIN se ha relacionado con interacciones con fármacos y sustancias que actúan sobre el metabolismo de la serotonina, la adrenalina y la tiramina, como los antidepresivos (tricíclicos e inhibidores de la recaptación de serotonina), la meperidina, la buspirona y las bebidas y los alimentos con tiramina.

En otro orden, los expertos señalan que la resistencia al LIN se correlaciona con la aparición de mutaciones en el asa central del dominio de la región V del gen del ARN ribosomal bacteriano de 23S. También se ha descrito resistencia al LIN en cepas de E. faecium, E. faecalis, S. aureus y S. epidermidis. De acuerdo con datos epidemiológicos, la resistencia de los ERV al LIN se estima en 0.8% a 1.8% en Europa y los EE.UU. La aparición de estas cepas ha motivado mayor investigación en nuevos derivados de las oxazolidinonas.

Discusión

Sobre la base de los datos disponibles, se ha recomendado el uso de 10 mg/kg cada 12 horas de LIN por vía intravenosa en los niños prematuros de 0 a 7 días de vida, con la posibilidad de administrarlo cada 8 horas si la respuesta clínica es inapropiada. En prematuros de al menos 8 días de vida, pero con menos de 34 semanas de edad gestacional, se indican 10 mg/kg cada 8 horas por vía intravenosa. Esta misma dosis se prefiere en lactantes en término. En los niños de 1 a 11 años se utilizan 10 mg/kg por vía intravenosa cada 8 horas, con la excepción del tratamiento de infecciones cutáneas no complicadas en pacientes de 5 a 11 años, en quienes se prefiere la administración cada 12 horas. Los niños de mayor edad pueden recibir 600 mg cada 12 horas por vía oral.

La creciente notificación de patógenos grampositivos resistentes a la vancomicina ha motivado la inclusión del LIN como opción terapéutica en las normas de distintas sociedades científicas. Las propiedades farmacocinéticas varían con la edad, por lo que la dosificación debe estratificarse sobre la base del grupo etario. La evaluación de los niveles circulantes puede representar una estrategia útil. Si bien en los resultados de los estudios aleatorizados y controlados se describen tasas de curación de hasta el 93.2% en las infecciones cutáneas y de los tejidos blandos, y del 90% en las bacteriemias y las neumonías, se advierte la necesidad de interpretar estos datos con precaución debido a las diferencias en la definición de curación entre los diferentes ensayos. Aunque esta información no debe extrapolarse a otras indicaciones, existen casos de infecciones en otras localizaciones que fueron tratados con este antibiótico. Además, no se dispone de estudios acerca del uso de LIN a largo plazo en la población pediátrica. Por otra parte, los efectos adversos del LIN fueron similares a los mencionados para los adultos, e incluyen la diarrea, las náuseas, los vómitos, la toxicidad hematológica y las neuropatías.

Conclusiones

De acuerdo con los ensayos analizados, el LIN se asocia con elevadas tasas de curación en niños con bacteriemia, neumonía e infecciones de la piel y los tejidos blandos, similares a las obtenidas con el tratamiento con vancomicina o cefadroxilo. Los investigadores destacan la necesidad de nuevos estudios controlados y aleatorizados en los que participen niños con otras infecciones (endocarditis, osteomielitis) para establecer una evaluación definitiva acerca de la eficacia y la tolerabilidad de LIN en la población pediátrica.

Especialidad: Bibliografía - Infectología