Diferencias entre los Sexos en Términos de la Respuesta Inmunitaria a la Vacunación Contra las Enfermedades Virales

• AUTOR : Klein S, Jedlicka A, Pekosz A
• TITULO ORIGINAL : The Xs and Y of Immune Responses to Viral Vaccines
• CITA : Lancet Infectious Diseases 10(5):338-349, May 2010
• MICRO : Se describen diferencias entre ambos sexos en la respuesta inmunitaria y los efectos adversos relacionados con la administración de vacunas antivirales. Tanto el sexo como el embarazo deben considerarse en las recomendaciones vinculadas con las inmunizaciones.

 

Introducción

La patogénesis de las enfermedades virales es diferente en ambos sexos, mientras que gran parte de los procesos mórbidos relacionados con estas infecciones se atribuye a la respuesta inflamatoria aberrante del hospedero. Así, la mayor manifestación de síntomas que se describe en las mujeres ante las infecciones virales podría ser la consecuencia de una mayor respuesta inmunitaria.

Por otra parte, no se conocen con certeza las diferencias entre los sexos en términos de la respuesta a las vacunas y otras estrategias. Sin embargo, se presume que el sexo constituye una de las principales variables en relación con la respuesta inmunitaria inducida por la vacunación. De todos modos, los mecanismos subyacentes no han sido estudiados en forma sistemática.

Fiebre amarilla

La vacuna para esta enfermedad endémica en América del Sur y África se elabora con la cepa 17D, la cual se multiplica en forma extensa y desencadena una viremia con repercusión clínica muy reducida respecto de la infección natural. La gravedad de los efectos adversos de esta vacuna representa un motivo de interés para la salud pública. Se ha señalado que el 61% de las reacciones adversas se describen en mujeres y ocurren dentro de los primeros dos días de la aplicación. Entre estos efectos se destacan la fiebre, el dolor y la cefalea. Asimismo, se ha informado que las mujeres presentan mayor inflamación local que los varones, como probable consecuencia de una respuesta inmunitaria innata más acentuada.

El estudio de los mecanismos asociados con la respuesta inmunitaria a esta cepa de virus vivo atenuado ha permitido un mejor análisis de los procesos de inmunidad innata en términos de la transcripción de genes, en especial los correspondientes al interferón y a los receptores tipo toll (TLR). Mediante modelos de micromatriz multigenética (microchip), se verificó que esta vacuna se asocia con la expresión diferencial de 660 genes en las mujeres, y de sólo 67 genes en los varones. Al clasificar estos genes en categorías funcionales (complemento, TLR, interferón, macrófagos, células dendríticas, linfocitos B o linfocitos citolíticos naturales , inflamación), se comprobó que, dentro de los diez días posteriores a la administración de la vacuna, las mujeres presentaron una mayor regulación por aumento de aquellos genes relacionados con los TLR que activan la vía del interferón. Se especula que los efectos adversos de la vacunación contra la fiebre amarilla son mediados por quimioquinas y citoquinas proinflamatorias, por lo cual el incremento de la respuesta inmunitaria observado en las mujeres podría explicar la mayor incidencia de estas reacciones. De todos modos, a pesar de las diferencias entre ambos sexos en relación con la respuesta inmunitaria innata y los efectos adversos, no se observan distinciones acentuadas en la eficacia de la vacuna.

Gripe

La vacunación contra esta infección se repite de manera anual, debido a los constantes cambios antigénicos en las cepas circulantes. La formulación más utilizada es una vacuna trivalente con virus inactivos. Si bien las tasas de inmunización son similares para ambos sexos, la respuesta inmunitaria humoral resulta superior en las mujeres. Se ha descrito que la aplicación de media dosis provoca en las mujeres una respuesta en términos de anticuerpos equivalente a la administración de una dosis completa en los varones. Además, la proporción y la magnitud de los efectos adversos son hasta dos o tres veces mayores en las mujeres.

Vacuna triple viral

Esta vacuna está constituida por cepas atenuadas de los virus del sarampión, rubéola y paperas. La tasa de respuesta parece similar para los niños y las niñas. En modelos de análisis de regresión, se ha señalado que los principales factores predictivos de la persistencia de anticuerpos son el sexo femenino y la edad al momento de la vacunación. En un seguimiento a nueve años de pacientes pediátricos que recibieron dos dosis de esta vacuna, la media geométrica de los niveles de anticuerpos contra las paperas fue similar en sujetos prepúberes de uno y otro sexo. Las reacciones adversas a esta vacuna (fiebre, parotiditis, artralgias) son más frecuentes en las niñas hasta 14 semanas después de la segunda dosis.

Hepatitis

Mientras que la vacuna contra la hepatitis A está constituida por virus inactivos, la formulación contra la hepatitis B se realiza con oligómeros ensamblados del antígeno de superficie del virus. Si bien las tasas de seroconversión para la vacuna contra la hepatitis A son similares para ambos sexos, los niveles de anticuerpos resultan superiores en las mujeres. No se han informado diferencias entre varones y mujeres en términos de los efectos adversos, aunque se sospecha que las mujeres podrían presentar un mayor número de reacciones no deseadas, debido al uso de adyuvantes. Se ha descrito que tanto la vacuna contra la hepatitis B como las vacunas combinadas contra ambas enfermedades producen mayores niveles de anticuerpos en las mujeres. En modelos de análisis multivariado, el sexo masculino se interpretó como un parámetro predictivo de falta de respuesta a la vacuna contra la hepatitis B.

Herpes simple

La infección latente por el virus del herpes tipo 2 se asocia con reactivaciones periódicas que provocan lesiones genitales. La infección por el virus tipo 1 se vincula en general con lesiones de la cavidad oral. Las vacunas dirigidas contra las glucoproteínas del virus del herpes tipo 2 no se han relacionado con niveles significativos de protección. Sin embargo, se verificó en estudios en fase I y II que las mujeres presentaban mayores tasas de protección y una proporción más elevada de efectos adversos, como posible consecuencia del uso de adyuvantes que desencadenan una mayor respuesta inmunitaria innata.

En modelos de experimentación con animales, se observó que el entorno hormonal en el momento de la vacunación influía en el nivel de protección contra la infección por el virus del herpes tipo 2. Se presume que los esteroides sexuales pueden modificar la inducción de la respuesta inmunitaria después de la vacunación contra los virus herpéticos.

Vacunas y embarazo

Las concentraciones de 17-beta-estradiol y de progesterona se elevan de manera importante durante el embarazo y alcanzan valores máximos durante el tercer trimestre. Estas modificaciones hormonales se asocian con repercusiones en el sistema inmunitario, con incremento de los niveles del factor de unión inducido por la progesterona (PIBF) producido por los linfocitos. El aumento de la concentración de PIBF se relaciona con una mayor diferenciación de los linfocitos CD4 en linfocitos T cooperadores tipo 2 (Th2), vinculados con la producción de diferentes interleuquinas, y con una mayor respuesta de anticuerpos durante el embarazo. Por otra parte, se describe un incremento de la actividad de los linfocitos T de regulación, asociados con el control de la tolerancia del sistema inmunitario a la presencia del feto.

Se estima que estas modificaciones en el sistema inmunitario podrían afectar la respuesta a las vacunas durante el embarazo. En general, las vacunas con virus inactivos o con subunidades virales no están contraindicadas durante la gestación, mientras que no se recomienda la aplicación de formulaciones con virus vivos atenuados. Las embarazadas no constituyen una población inmunocomprometida, pero la respuesta inmunitaria de estas mujeres se caracteriza por un fenotipo antiinflamatorio, el cual ejerce acciones sobre la respuesta celular y humoral a las vacunas. Se estima que los efectos adversos posteriores a la vacunación también podrían ser diferentes.

Mecanismos subyacentes

Se describen diferencias entre ambos sexos en términos de la respuesta inmunitaria innata, en especial en la inducción de genes asociados con las vías de los TLR y de la respuesta del interferón tipo 1. Entre los promotores de distintos genes relacionados con la inmunidad innata se encuentran ciertos elementos que presuntamente responden a las hormonas sexuales. Tanto en modelos con animales como en estudios con seres humanos, se ha observado que la cantidad y la actividad de las células del sistema inmunitario, así como la respuesta inflamatoria, suelen resultar mayores en las mujeres que en los varones. En general, en las mujeres se verifica una respuesta humoral y celular más acentuada ante la estimulación antigénica, la vacunación y la infección. En ensayos clínicos, se ha descrito que los varones presentan menores niveles absolutos de linfocitos CD3 y CD4, con un menor cociente CD4/CD8. Por el contrario, la actividad de los linfocitos T citotóxicos parece superior en las mujeres, en el contexto de una expresión en aumento de los genes antivirales y proinflamatorios, muchos de los cuales presentan elementos de respuesta a los estrógenos en sus promotores.

La unión de los esteroides sexuales con sus receptores puede modificar las vías celulares de señalización, entre las que se incluyen las relacionadas con el interferón y el factor nuclear kappa B y las quinasas c-Jun. Los andrógenos suprimen la actividad de las células inmunitarias, pero estimulan la síntesis de citoquinas antiinflamatorias. Los receptores estrogénicos, en cambio, se expresan en diversos tejidos linfoides y en los linfocitos circulantes, los macrófagos y las células dendríticas. La exposición de algunas de estas células al 17-beta-estradiol se asocia con el incremento de la síntesis de citoquinas proinflamatorias, mientras que las bajas concentraciones de esta hormona promueven la respuesta de los linfocitos Th1. En relación con la progesterona, se ha observado que puede tanto estimular como suprimir ciertos aspectos de la respuesta inmunitaria. La distribución de sus receptores permite explicar los efectos específicos para cada sexo, aunque en general es considerada una hormona inmunosupresora.

Los autores admiten que no se ha informado si los genes ubicados en los cromosomas sexuales modulan las diferencias entre ambos sexos en relación con la respuesta a la vacunación. Sin embargo, parecen vincularse con la aparición de procesos autoinmunitarios en los animales de experimentación. El polimorfismo de los genes de los cromosomas sexuales y somáticos puede influir sobre la aparición de efectos adversos relacionados con el uso de vacunas. Se destacan, entre otros, los polimorfismos de los genes que codifican las interleuquinas 4, 10 y 12.

Conclusiones

En la mayor parte de los estudios disponibles, no se han informado la eficacia o la respuesta inmunitaria inducida por las vacunas en función del sexo. Se considera que las próximas investigaciones deben fundamentarse tanto en estudios clínicos como en ensayos con animales y con cultivos celulares.

Dado que las tasas de vacunación son en general similares para ambos sexos, se postula que las diferencias conductuales y sociales pueden separarse de las distinciones biológicas para interpretar la respuesta a las vacunas. Los expertos concluyen señalando que los efectos del sexo y el embarazo deberían ser considerados en todas las normativas y recomendaciones relacionadas con la vacunación.

Especialidad: Bibliografía - Infectología