Eficacia de la Combinación de Amoxicilina y Sulbactam para el Tratamiento Intravenoso de las Infecciones Abdominales

• AUTOR : Bantar C, Fernández Canigia L, Arenoso HJ y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Intravenous Amoxicillin-Sulbactam Against Escherichia Coli: Optimizing the Dose, Component Ratio and Infusion Time Using a Human Pharmacodynamic Model
• CITA : Journal of Chemotherapy 21(3):296-301, Jun 2009
• MICRO : La asociación de amoxicilina y sulbactam en dosis de 1 g/1 g es adecuada para el tratamiento de las infecciones intraabdominales por E. coli. La prolongación del tiempo de infusión durante 3 horas permitiría mejorar las propiedades farmacodinámicas.

 

Introducción

La combinación de aminopenicilinas con inhibidores de las beta lactamasas se utiliza para el tratamiento de distintas enfermedades, entre las que se destacan la neumonía adquirida en la comunidad y las infecciones intraabdominales, en las que la asociación de ampicilina y sulbactam se administra por vía intravenosa. En los estudios clínicos en los que se evaluó la eficacia de esta combinación de antibióticos en las infecciones de la vía aérea inferior se empleó una proporción de 2 a 1, dos o cuatro veces por día. Sin embargo, no se efectuaron estudios farmacodinámicos previos para identificar la dosis óptima. En relación con las infecciones intraabdominales, se dispone de ensayos en los que se comparó la eficacia del equivalente a dosis de 3 g de ampicilina y 1.5 g de sulbactam en modelos experimentales con roedores. En estos estudios, se verificó que el mantenimiento de una proporción de 2 a 1 no era un requerimiento necesario para la eficacia clínica.

Por otra parte, la combinación de amoxicilina-sulbactam (AMX-SUL) se comercializa en distintos países. Si bien se describieron las propiedades farmacodinámicas de la formulación de administración oral, se aprobó la presentación por vía intravenosa sobre la base de los resultados de estudios farmacocinéticos y farmacodinámicos efectuados con los comprimidos.

Dado que la formulación para uso intravenoso es una opción útil para el tratamiento de las infecciones intraabdominales, los autores se propusieron evaluar la dosis óptima y la proporción de los componentes de la combinación en un modelo ex vivo.

Materiales y métodos

Se llevó a cabo un estudio experimental, aleatorizado y a simple ciego. Participaron 4 personas sanas (1 varón y 3 mujeres), con un media de edad de 35 años y un peso promedio de 60.5 kg, que fueron distribuidas al azar para recibir en forma alternativa y precedida por 7 días de reposo farmacológico, una dosis de AMX-SUL en proporciones de 1 g/0.5 g, 1 g/1 g, 2 g/0.5 g o 0 g/2 g. La medicación se indicó en una infusión breve (30 minutos).

Después de una etapa de 15 días, se administraron sendas dosis de AMX-SUL en una proporción de 1 g/0.5 g o 1 g/1 g, separadas por un período de reposo farmacológico de 7 días. En esta fase del estudio, las infusiones por vía intravenosa se efectuaron por un tiempo más prolongado (3 horas).

Se obtuvieron muestras de sangre venosa de todos los participantes en lapsos predefinidos para la determinación de los niveles circulantes de los antibióticos. Se emplearon cepas de Bacillus subtilis ATCC 6633 y Acinetobacter baumannii para la evaluación de la amoxicilina y el sulbactam, en orden respectivo. Se realizaron estudios de tiempo de lisis bacteriana mediante la exposición de las muestras de suero de los participantes en cultivos de cepas de Escherichia coli ATCC 25922 (concentración inhibitoria mínima [CIM] para amoxicilina y para AMX-SUL de 2 µg/ml) y ATCC 35218 (CIM para amoxicilina y AMX-SUL de 1 024 µg/ml y 4 a 8 µg/ml, en el mismo orden). Se definió actividad bactericida al descenso de al menos 3 unidades logarítmicas en la cantidad de unidades formadoras de colonias/ml (UFC/ml) en los cultivos. Se seleccionó como valor umbral mínimo de detección la presencia de 100 UFC/ml.

Resultados

Cuando se analizó la actividad después de la administración convencional de AMX-SUL en un período breve, se observó que la formulación con una proporción de 2 g y 0.5 g se asoció con mayores niveles circulantes de amoxicilina después de cada dosis, mientras que la combinación de 1 g/1 g permitió alcanzar las mayores concentraciones de sulbactam.

En el análisis de las infusiones prolongadas por 3 horas, las combinaciones de 1 g/0.5 g y 1 g/1 g se relacionaron con concentraciones circulantes más elevadas de ambos fármacos a las 2 horas y a las 4 horas de la administración, en comparación con todas las formulaciones indicadas en las infusiones breves. La combinación que contenía 1 g de cada uno de los antibióticos se correlacionó con los mayores niveles plasmáticos. La concentración de sulbactam obtenida a las 2 horas y a las 6 horas después de la infusión prolongada de AMX-SUL que contenía 1 g de sulbactam fue mayor que los niveles respectivos logrados con el uso de 2 g del fármaco administrados en infusiones de 30 minutos.

Se describió actividad bactericida sobre E. coli ATCC 25922 en todas las muestras de suero obtenidas 30 minutos después de la infusión breve de todas las dosis de AMX-SUL. Sin embargo, en las muestras obtenidas a las 2 horas de la infusión fue posible demostrar actividad para las combinaciones de 1 g/1 g y 2 g/0.5 g, pero no se identificaron efectos de la asociación de 1 g/0.5 g. En relación con la cepa ATCC 35218, sólo se observaron efectos bactericidas para las combinaciones de AMX-SUL de 1 g/0.5 g y 2 g/0.5 g obtenidas a los 30 minutos de una infusión breve.

Por otra parte, la administración de una infusión prolongada de AMX-SUL en una proporción de 1 g/0.5 g se asoció con efectos bactericidas de las muestras de suero obtenidas a la 0.5 hora y a las 2 horas para ambas cepas de E. coli. En relación con la formulación de 1 g/1 g, las muestras reunidas a las 2 horas fueron inhibitorias para las dos cepas evaluadas, mientras que el suero obtenido a las 4 horas presentó efectos inhibitorios sobre la cepa ATCC 25922.

Con el objetivo de determinar la actividad antimicrobiana del sulbactam en altas dosis, se indicó a los 4 voluntarios una administración única de 2 g de este fármaco en infusión breve. La muestra de suero obtenida a la 0.5 hora se relacionó con efectos bactericidas contra ambas cepas.

Discusión

La asociación de ampicilina y sulbactam se utiliza como esquema terapéutico de elección para la terapia de las infecciones intraabdominales. De acuerdo con los datos provenientes de estudios previos en animales y de un ensayo clínico, la combinación de 1 g/0.5 g parece tan eficaz como la indicación de 2 g/1 g. Esta información resulta de gran importancia desde el punto de vista de la rentabilidad, ya que en la mayoría de los ensayos se evaluó sólo la dosis máxima de 3 g.

La combinación de AMX-SUL constituye una alternativa para la terapia de estas infecciones, si bien no se dispone de datos farmacodinámicos o clínicos que verifiquen su eficacia en el contexto de la administración intravenosa. En este análisis, la asociación de AMX-SUL, en dosis de 1 g/0.5 g en infusión breve, sólo fue activa en las muestras obtenidas a la 0.5 hora de la aplicación de la dosis. Estos resultados fueron inferiores a los obtenidos con las combinaciones de 1 g/1 g y 2 g/0.5 g para la cepa ATCC 25922. Se advierte que esta cepa es sensible a la monoterapia con amoxicilina, mientras que se ha demostrado mayor actividad de la combinación de 1 g/1g que con la asociación de 1 g/0.5 g, a pesar de disponer de la misma dosis de amoxicilina. La diferencia se atribuye a que los niveles circulantes de este antibiótico fueron superiores cuando se empleó la combinación de 1 g/1 g. En coincidencia, la administración de una única dosis de 2 g de sulbactam no se asoció con efectos bactericidas sobre esta cepa. Por lo tanto, el uso de mayores concentraciones de sulbactam en la administración combinada parece asociarse con incremento de los niveles de amoxicilina. Por otra parte, el uso de una formulación con 1 g/1 g se asoció con actividad bactericida a las 2 horas sobre la cepa ATCC 35218, a diferencia de lo descrito para las formulaciones con 0.5 g de sulbactam. Estos resultados coinciden con las conclusiones de otras publicaciones en las que se analizaron modelos de experimentación con animales. En consecuencia, se requiere al menos 1 g de sulbactam para el tratamiento de las infecciones provocadas por esta cepa de E. coli.

Además, la prolongación del tiempo de infusión se vinculó con la optimización de los parámetros farmacodinámicos, con la extensión del período de actividad bactericida sobre la cepa ATCC 25922 hasta 4 horas después de la administración para la combinación de 1 g/1g. Este efecto no se había descrito con anterioridad para las formulaciones de aminopenicilinas e inhibidores de las beta lactamasas.

Conclusiones

De acuerdo con los autores, la asociación de AMX-SUL en una proporción de 1 g/1 g representa la mejor formulación contra E. coli. La prolongación del tiempo de infusión durante 3 horas permitiría mejorar las propiedades farmacodinámicas. Además, destacan la necesidad de realizar estudios clínicos futuros para confirmar la eficacia de esta modalidad de administración en los pacientes con infecciones intraabdominales.

Especialidad: Bibliografía - Infectología